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1、 肝脏是机体最大的代谢器官和消化腺体。各种致病因子作用于肝组织后，可直接导致肝细胞不同程度的损害。关于肝损伤机制及对其防治的研究，近年来已成为国内外生物学、医学研究的热点之一13 。本文复习近年来有关肝损伤机制的常见致病因素和发病机理国内外文献综述如下。1 生物性因素 各种肝炎病毒、细菌、寄生虫等都可直接或间接造成肝细胞的损伤，肝炎病毒为其中主要的致病因子。目前已发现七种病毒可导致病毒性肝炎。病毒感染后可引起细胞免疫及体液免疫，通常认为 T 细胞介导的细胞免疫反应是引起肝细胞损伤的主要因素。以乙型肝炎病毒（HBV）引起肝细胞损伤的机制为例，分为：（1）非靶细胞损伤机制；（2）靶细胞损伤的免疫系
2、统激活机制4 。非靶细胞损伤机制：HBV 侵入血液循环后，首先感染以肝细胞为主的多种靶细胞，在细胞内复制、转录，并表达分泌 HBsAg、HBcAg 及 HBeAg 等病毒抗原和完整的病毒颗粒，当肝细胞膜表面的病毒抗原达到一定数量后，可诱导细胞免疫应答，直接或间接杀伤靶细胞，使 HBV 自靶细胞释放出来，由体液免疫应答产生的抗-HBs 抗体等加以清除。研究显示炎性细胞因子 干扰素（IFN-）可介导非靶细胞损伤性抗细胞内病毒效应。靶细胞损伤的免疫系统激活机制：当肝炎病毒入侵量较大，非靶细胞损伤机制不足以清除时，则激活多种抗病毒免疫机制，一方面清除病毒，另一方面则造成靶细胞的损伤。首先，肝炎病毒侵入
3、肝细胞内，在胞质液中被降解为抗原片段，这些病毒抗原与肝细胞内HLA-1 重链结合，形成 HLA-1 肽复合物，与其肝细胞膜结合；或被分泌出肝细胞，由抗原递呈细胞（主要为单核吞噬细胞，如枯否细胞）所吞噬，在溶酶体内经蛋白水解酶水解后，与 MHC-1 类分子结合，表达于细胞膜。当病毒及病毒抗原激活枯否细胞时，枯否细胞可分泌白细胞介素-1、6、8（interleukin-1,6,8,IL-1,6,8） 、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factora,TNF-） 、白三烯（leukotrienes,LTs）及活性氧等，其中 IL-1、TNF- 及活性氧可上调肝细胞、淋巴细胞膜表面的粘附分
4、子（ICAM-1/LFA-1 和 LFA3/CD2）的表达，且LTs、IL-1、8 和 TNF- 是强烈的中性粒细胞趋化因子。IL-1 还可作为第二信号，除作用于自身，引起枯否细胞的活化和增殖外，还作用于 T 淋巴细胞，使之产生 IL-2 并引起 IL-2R 的表达，通过旁分泌和自分泌作用，促进 T 细胞增殖，激活的 T 细胞又分泌多种炎性细胞因子，参与免疫应答的调节，构成免疫效应的连锁反应和放大系统。膜表面表达病毒抗原的靶细胞主要为 CD+8 细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）所识别5 。CTL 与靶细胞结合后，释放一种溶解性颗粒，该种颗粒含有穿孔素和
5、包含丝氨酸的颗粒酶。穿孔素从颗粒中释放，插入靶细胞膜上，聚合成穿膜的管状结构，经此通道 Na+、水可以进入靶细胞， K+和大分子物质从靶细胞释放，最终靶细胞因胶体渗透压差而被溶解。丝氨酸酶也可经穿孔通道进入靶细胞而促进杀伤作用。抗原递呈细胞表面的 HLA-抗原肽复合物被 CD+4T 辅助细胞（Th）识别后，CD+4Th 即释放多种淋巴因子，刺激 B 淋巴细胞分泌特异性抗体，与肝细胞膜上的抗原相结合，一方面中和大部分病毒抗原，另一方面通过补体或发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）使肝细胞受损。除
6、抗原特异性的体液免疫和细胞免疫可致肝细胞损伤外，单核巨噬细胞的非特异性损伤作用也十分重要。肝内单核巨噬细胞包括渗出的 M和定居的枯否细胞，可被病毒和内毒素激活，通过多种途径导致肝细胞损伤，如释放 TNF-，与肝细胞膜表面相应受体结合，引起肝细胞的坏死或凋亡；通过产生大量自由基，引起脂质过氧化等一系列反应导致肝细胞坏死。淋巴因子还可激活自然杀伤细胞（natural killer cell,NK）,NK 细胞通过其表面的 ICAM-1 与感染肝细胞膜表面的 ICAM-1 作用，非特异性的杀伤感染的肝细胞。2 理化性因素2.1 药物所致肝损伤 目前已知有 200 多种药物可引起不同程度的肝损伤。进入
7、体内的药物大多数在肝脏内通过生物转化，生成无活性的代谢产物而解毒，但是通过细胞色素P450 酶系的作用，可以产生有活性的，甚至是有潜在毒性的代谢产物。药物所致肝损伤的主要机制：（1）药物的过量蓄积或其代谢产物如醌及环氧化物等，可与内质网膜上的巯基和含巯基的酶共价结合，导致膜上的钙离子通道破坏，使细胞内钙离子浓度增加，激活钙依赖性酶系，导致细胞死亡。药物及其代谢产物还可与 DNA 结合，抑制蛋白质的合成，并能激活癌基因，导致细胞癌变。 （2）某些药物可通过 P450 酶代谢，产生一些亲电子产物、自由基、氧基等，造成肝细胞质膜或细胞器膜上的脂质过氧化，最终导致肝细胞损伤。（3）一些药物代谢产物可作
8、为半抗原与肝细胞蛋白共价结合，转变为具有抗原特性的活性代谢产物结合蛋白，此种蛋白释放到细胞外可诱导 CD+8T 细胞的细胞毒作用而破坏靶细胞。另外，细胞因子还可使 B 细胞激活，产生免疫复合物，并激活补体，或通过 ADCC 效应破坏靶细胞。 （4）某些药物代谢产物可与肝内一些蛋白质或与 P450 本身结合，形成自身抗原，触发自身免疫反应，导致肝细胞的免疫病理损伤。 （5）上述各种损伤可使肝细胞膜上胆汁形成的转运载体损伤，导致药物性肝细胞性胆汁淤积，延长胆汁内毒素性物质的作用，导致肝细胞损伤或诱发肝细胞癌变。谷胱甘肽（GSH） 、维生素 E、维生素 C 能与P450 代谢产物结合而保护肝脏。正常
9、情况下，这些保护性物质足以灭活 P450 产生的毒性代谢产物，但当这些毒性物质异常增高时，保护作用就显得不足，从而导致肝细胞损伤。Jiang6等研究了细胞色素 P4502E1（CYP2E1）在异烟肼诱发肝毒性中的作用和在异烟肼诱发的肝损害中利福平的影响。结果给予异烟肼组 10 天的大鼠，细胞色素 P4502E1 水平比对照组多出 3.7 倍；给药 21 天所出现的肝损害，细胞色素 P4502E1 和血浆肼分别升高4.6 和 1.7 倍。但是在异烟肼-利福平组给药 10 天时，细胞色素 P4502E1 和血浆肼各自比异烟肼组减少 13%和 18%，但是给药 21 天后其肝损害与异烟肼组的损害相同
10、，细胞色素P4502E1 进一步减少 26%。相关分析显示，谷丙转氨酶与血浆肼和细胞色素 P4502E1 活性呈正相关。细胞色素 P4502E1 的活性与血浆肼呈显著相关。结论为异烟肼的代谢产物-肼，在大鼠异烟肼诱发肝毒性中起到重要作用。通过肼诱导的细胞色素 P4502E1 与异烟肼的肝毒性有关，利福平在短时间内不能加剧异烟肼诱发的肝毒性。2.2 工业毒物所致肝损伤 如四氯化碳（CCl4）可造成小叶中心性坏死和暴发性肝衰竭。CCl4 代谢时， P450 把一个电子转移给 CCl4，从而形成具有反应性的自由基即三氯甲基自由基（CCl3+） ，通过氢吸附而攻击内质网膜上的磷脂分子，引起膜的脂质过氧
11、化，CCl3+继而与膜脂质和蛋白质大分子共价结合，引起膜结构和功能完整性的破坏，CCl3+ 还可抑制细胞膜微粒体膜上钙泵的活性，使 Ca2+离子在内流增加，从而引起细胞中毒死亡。在缺氧条件下，CCl3+能引起多不饱和脂肪过氧化而导致肝细胞破裂。CCl4 还可与氧反应产生其他氧自由基，这些氧化物通过无效循环可导致肝永久性损伤。Samar7观察了四氯化碳引起的肝损害是通过自由基所诱导的脂质过氧化反应产生的，自由基和环氧合酶介导的花生四烯酸产物的氧化与实验性的肝毒性密切相关。Stephen8等认为四氯化碳诱导鼠的肝损伤可由乙醇胺通过甲基苯丙胺而被加剧。Takaya9等观察给予外源性乙醇胺有可能促使四
12、氯化碳中毒的鼠肝中肝增生因子的作用。2.3 乙醇所致肝损伤 （1）自由基损伤：当肝组织内乙醇浓度较低时，大部分乙醇由乙醇脱氢酶（ADH）氧化代谢。当长期酗酒，肝组织乙醇浓度超过 10mmol/L 时，MEOS 的关键酶为 CYP2E1，该过程伴随有氧自由基的产生，氧自由基除可引起肝细胞膜的脂质过氧化外，还可与细胞膜上的 CYP2E1 结合诱导 ADCC 反应，使肝细胞损伤。 （2）肝细胞线粒体氧耗量增加：乙醇代谢中线粒体呼吸链的功能亢进，ADH 主要存在于肝小叶中央静脉周围（肝腺泡带区） ，故该区处于相对缺氧状态，同时肝细胞肿胀使窦周隙变窄，造成肝细胞进一步变性、坏死、凋亡。 （3）形成有害代
13、谢产物乙醛：乙醛可导致肝细胞线粒体损害及微管损害。线粒体损害使乙醛氧化障碍，在肝细胞内蓄积。乙醛可与肝细胞内质网膜结合形成自身抗原，从而诱发自身免疫反应。微管损害则导致肝细胞分泌功能下降，分泌性蛋白潴留于细胞内，导致肝细胞气球样肿大。 （4）免疫性损伤：重症酒精性肝炎可发生内毒素血症，内毒素激活枯否细胞释放 TNF-,介导中性粒细胞粘附、聚集，并引起“呼吸爆发”而产生大量自由基，并通过各种免疫途径介导肝细胞损伤。内毒素还可激活贮脂细胞转化为成纤维细胞而造成肝纤维化。 （5）脂质代谢障碍：当乙醇代谢障碍导致肝细胞线粒体损伤后，可引起肝细胞内脂肪酸氧化障碍，脂肪合成基质增加，脂肪合成酶活性亢进，脂
14、肪分解低下，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的 5%以上，或组织学每单位面积见 1/3 以上肝细胞脂肪变性，即出现酒精性脂肪肝。饮食习惯、营养状态、食物污染等，可诱发或促进肝病的发生、发展。高脂肪饮食比低脂肪饮食易于引起脂肪肝；酗酒可导致酒精性肝炎；过多的铁可增强脂质过氧化而为脂肪肝的促发因素之一，而锌则因有膜稳定性和抗氧化作用而可减轻脂肪肝；黄曲霉素毒素污染食物的摄入则可导致中毒性肝炎，并可诱导肝细胞癌的发生。一些内分泌代谢紊乱，如肥胖合并糖尿病可导致非酒精性脂肪性肝炎的发生。3 遗传性因素很多肝病的发生、发展与遗传因素有关，细胞色素 P450 尤其是 CYP2E1 的活性有很大的个体及种族差异
15、，其原因与 CYP2E1 遗传性有关。脂肪肝的发病中，无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素。酒精性肝损害（ALD）是多基因遗传性疾病，除CYP2E1 外，ADH、MEOS 、 ALDH（醛缩酶）均有遗传多态性，当存在高活性 ADH 同工酶、高活性 CYP2E1 或低活性 ALDH 时，可导致乙醛产生率增加氧化率下降。许多遗传代谢缺陷或分子病等可累及肝脏造成肝炎、脂肪肝、肝纤维化及硬化。另外，糖、脂肪、氨基酸代谢障碍等遗传性疾病，如半乳糖血症、型高脂血症、酪氨酸血症（肝肾型）等也可导致肝损伤。参考文献：1 金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮 158 例疗效观察J;广东医学;1997 年 1
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