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1、儿童喘息性疾病合理用药指南（2019版）,武威职业学院附属中医医院儿科 苏国玉 2019.06.23,喘息是儿童最为常见的呼吸道症状之一，常在患有呼吸道疾病时出现。由于儿童的特殊解剖、生理及免疫特点，喘息在儿童中发生率较高。在很多儿童呼吸道疾病，如支气管哮喘(简称哮喘)、支气管炎、肺炎中，都可表现为以喘息为主的临床特征。数据表明，约34%的儿童在3周岁之前出现过至少1次喘息，有近一半儿童在6岁前会出现喘息。 为了更规范地管理儿童喘息性疾病及其用药，专家组提出了临床合理用药方案，制定了儿童喘息性疾病合理用药指南(简称指南)。该指南尽可能贴近临床、贴近基层，对相关疾病的治疗提供较为实用和规范的指导
2、和建议，以期提高临床医务工作者的规范化管理水平；指南对诊疗机构配备儿童用药、保证药物可及性也有一定参考意义。,本指南共包括4个部分，分别为： (1)儿童喘息性疾病概述； (2)儿童喘息性疾病常用药物； (3)儿童喘息性疾病合理用药的一般原则； (4)儿童喘息性疾病的合理用药。介绍了常见的儿童喘息性疾病种类，列举了5类常用于儿童喘息性疾病治疗的药物，提出了合理用药的一般原则，并重点介绍了5种常见儿童喘息性疾病的治疗目标、治疗原则、临床建议的用药剂量和疗程。 计划每2年对指南进行修订和更新,1 儿童喘息性疾病概述,儿童喘息临床表现为呼吸过程中发出的持续、粗糙、高调的声音，是由气体通过狭窄气道形成湍
3、流产生。引起儿童喘息的原因包括哮喘、呼吸系统感染性疾病、气管及支气管发育异常和异物、呼吸系统一些少见疾病，也包括呼吸系统外疾病，如心血管疾病，特别是血管环畸形和胃肠道疾病等。本指南主要涵盖儿童气道炎症相关喘息性疾病，主要包括哮喘、毛细支气管炎、喘息性支气管炎、肺炎支原体肺炎(MPP)、闭塞性毛细支气管炎(BO)等，其中哮喘和毛细支气管炎最为常见。 学龄前儿童喘息的表型有多种分类，目前被大家熟知和广泛认可的是Tucson儿童呼吸研究的分类：早期一过性喘息、早期起病的持续喘息、迟发性喘息。,1.1儿童呼吸系统解剖生理特点,与成人比较，儿童呼吸系统解剖生理特点主要表现为儿童早期呼吸系统发育不完善，气
4、道管腔狭小，肺泡数量少，整个肺脏含血多而含气少，黏膜纤毛清除能力差、呼吸代偿能力不足等，使年幼儿童容易发生气道阻塞和出现喘息。 儿童气管和支气管腔较成人狭窄，气管软骨发育尚未完善，气管、支气管、细支气管壁层平滑肌相对薄弱，婴幼儿时期的细支气管壁平滑肌稀疏，同时，肺弹力组织发育较差，对气道的支撑作用弱，故在疾病状态下，气道易于塌陷，影响通气功能。此外，新生儿肺泡数量较少，至3岁时才接近成人，也是儿童容易发生通气不足的原因之一。儿童，尤其是婴幼儿呼吸道黏膜柔嫩且血管丰富，易于发生感染，出现黏膜充血、水肿，气道平滑肌收缩，黏液分泌增加等，但其纤毛运动能力差，故易发生黏液阻塞，导致喘息、咳嗽等症状。,
5、与喘息发生和治疗相关的呼吸系统的受体主要有2类，即2肾上腺素能受体和胆碱能受体。2受体广泛分布于自气管到终末细支气管的平滑肌上，且密度随气道直径的缩小而逐渐增加，通过激活腺苷酸环化酶，松弛气道平滑肌，扩张气道。气道上皮细胞亦存在较高水平2受体，激活后可促进上皮细胞纤毛运动，增加黏液纤毛清除能力，促进排痰。此外，在肺泡壁也有2受体分布，与肺血管内皮和平滑肌上的受体共同作用，促进肺泡内液体的吸收和转运，肺泡型上皮细胞上的2受体激活则促进肺表面活性物质分泌，降低肺泡张力，使肺泡扩张，改善气体交换。因此，2受体对远端气道功能的调节作用更为重要。,胆碱能受体主要是M受体，包括M1、M2和M3，主要分布于
6、大气道，并随气道直径的变小而逐渐减少，终末细支气管几乎无M受体。3种受体在气道的分布有所不同，M1受体则主要分布于小气道平滑肌，在黏膜下腺体亦有分布。M2受体主要分布于大气道内的胆碱能神经节，起自身负反馈调节作用。M3受体分布于各级支气管平滑肌及黏膜下腺体，发挥主要作用。M1和M3受体激动时引起气道平滑肌收缩和腺体分泌，被抗胆碱能药物阻滞后则表现为舒张气道平滑肌和减少黏液分泌。 由于以上儿童呼吸系统解剖生理的特点，在疾病状态下，气道黏膜肿胀、气道平滑肌收缩、分泌物增加等，容易发生气道堵塞，但因其咳嗽反射弱、黏液纤毛清除功能低，难以有效清除病原体和分泌物，受体介导的支气管舒张作用可能也相对弱，同
7、时，儿童各项呼吸肺功能储备低，容易导致呼吸功能不全等。,1.2 儿童喘息性疾病的发病机制,在气道炎症相关喘息性疾病的患儿中，婴幼儿的第一次喘息，往往以毛细支气管炎或喘息性支气管炎起病，其中50%70%的患儿可发生反复喘息，进而发展成为哮喘。病毒感染是引起早期喘息的重要原因，而在哮喘患儿中，病毒感染往往是引起哮喘严重发作的诱因之一。 气道炎症相关喘息性疾病的发病机制主要包括气道炎症、气道高反应性、支气管痉挛和气道重塑。,1.2.1 气道炎症 气道炎症是气道炎症相关喘息性疾病发病机制的基础，也是哮喘特征性病理学改变。参与哮喘气道炎症的细胞包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴
8、细胞、气道上皮细胞等。这些炎症细胞活化后释放大量的炎性介质，如白细胞介素- 4、白细胞介素-13等，募集、活化其他效应细胞，刺激炎性介质的二次释放，如组胺、白三烯等，促使气道炎症的加重和持续。多种因素可以激发这一过程，如变应原暴露、呼吸道病毒感染等。 1.2.2 气道高反应性 气道高反应性是指气道对各种刺激因子，如变应原、冷空气、运动等呈现的过强或过早的收缩反应。研究显示炎性细胞和气道结构细胞协同产生的炎性介质，如细胞因子、趋化因子和白三烯等，促进支气管平滑肌的收缩，引起气道高反应性的发生。气道高反应性是哮喘的特征，非特异性刺激、特异性变应原暴露及病毒感染等，均可诱发这一过程。,1.2.3 支
9、气管痉挛 气道炎症反应或气道神经调节功能失调是支气管发生痉挛的前提，炎性细胞活化后释放大量炎性介质，如组胺、前列环素E2、细胞因子，趋化因子、白三烯、局部释放的神经肽类及神经反射等，均可引起气道平滑肌收缩，出现支气管痉挛。变应原暴露、病毒感染、物理化学刺激等可诱发这一过程。 1.2.4 气道重塑 气道重塑的机制复杂，持续的气道慢性炎症、气道上皮的慢性损伤可导致上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质增加，即气道重塑。气道黏膜嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞可通过刺激纤维细胞迁移和增殖、分泌成纤维细胞生长促进因子等参与气道重塑和纤维化过程。气道上皮细胞的损伤、损伤后修复及生长因子的分泌
10、，均可导致气道重塑。其中气道上皮细胞在气道修复中起重要作用。,2 儿童喘息性疾病常用药物,儿童喘息性疾病的常用药物包括支气管舒张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、抗组胺药物等，某些疾病特殊用药，如重症哮喘使用的免疫球蛋白(Ig)E单抗等药物不在此部分叙述。,2.1 支气管舒张剂,支气管舒张剂是能够松弛支气管平滑肌、舒张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限的一类药物，常用的支气管舒张剂包括2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类(甲基黄嘌呤类)药物及硫酸镁。,2.1.1 2受体激动剂 2受体激动剂是最常用的支气管舒张剂，其舒张支气管的机制主要是通过选择性激活气道平滑肌细胞表面2肾上腺素能受体，从而松弛气
11、道平滑肌、缓解气道痉挛和减轻气道黏膜充血水肿。根据2受体激动剂作用持续时间不同，分为短效(作用维持46 h)和长效(作用维持12 h)。,2.1.1.1 短效2受体激动剂(SABA) 常见SABA代表药物有沙丁胺醇和特布他林。给药方式以吸入方式为主，是治疗急性喘息的主要药物。其他类型的SABA制剂还包括口服剂型和注射剂型。 (1)沙丁胺醇：主要以吸入剂型为主。当通过吸入给药时，在5 min内舒张支气管，作用最强时间在1.01.5 h，作用持续时间为46 h。口服沙丁胺醇1530 min起效，23 h达最大效应，作用维持时间为46 h。常规剂量：雾化吸入沙丁胺醇溶液，5岁，5 mg/次，用药间隔
12、视病情轻重而定。 (2)特布他林：以吸入剂型为主。一般在吸入后35 min起效，作用最强时间约在1 h，作用持续时间为46 h。口服特布他林3060 min起效，作用维持6 h以上。常规剂量：特布他林雾化液，体质量20 kg，2.5 mg/次；体质量20 kg，5 mg/次。视病情轻重每日给药34次。 SABA按需间歇使用，不宜长期、单药使用，与吸入性糖皮质激素(ICS)具有协同作用。,2.1.1.2 长效2受体激动剂(LABA) 常见的LABA的代表药物有吸入的福莫特罗、沙美特罗，口服的丙卡特罗，透皮贴剂妥洛特罗。 (1)福莫特罗及沙美特罗：吸入后具有12 h以上的支气管舒张作用，主要以联合
13、ICS的固定剂量组合产品，如布地奈德/福莫特罗、沙美特罗/氟替卡松，用于学龄儿童及青少年哮喘长期维持治疗。不推荐单用上述LABA用于支气管痉挛缓解治疗。福莫特罗是目前唯一的既是长效也是速效选择性2受体激动剂，其支气管舒张作用可在吸入治疗剂量后约2 min起效。支气管舒张效应具有剂量依赖性，可以重复给药，吸入后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上。因此布地奈德/福莫特罗可作为6岁及以上儿童的哮喘维持和缓解用药。 (2)丙卡特罗：主要以口服片剂和溶液为主。一般口服1530 min开始起效，1.5 h左右作用最强，持续时间为810 h。常规剂量：6岁，1.25 g/kg，12次/d；6岁：25 g或
14、5 mL，每12小时1次。,(3)妥洛特罗贴剂：是首个透皮吸收型的2受体激动剂，具有显著的支气管舒张效应，在儿童中单次经皮给药后约14 h可达最大血药浓度，作用持续约24 h。由于使用方便，耐受性良好，每晚贴敷1次，0.53岁0.5 mg，39岁1.0 mg，9岁2.0 mg，粘贴于胸部、背部及上臂部均可，用于轻中度喘息患儿。,2.1.2 胆碱能受体拮抗剂 胆碱能受体拮抗剂通过阻断胆碱能M受体，松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌。抗胆碱能药物的支气管舒张作用弱于2受体激动剂，对中央气道的作用强于对周围气道的作用。常见药物包括短效胆碱能受体拮抗剂(SAMA)和长效胆碱能受体拮抗剂
15、(LAMA)。 异丙托溴铵为短效非选择性M受体拮抗剂，起效时间较SABA慢，吸入后1530 min起效，支气管舒张效应达峰时间(Tmax)为1.01.5 h，维持时间46 h。常规剂量：体质量20 kg，每次250 g；体质量20 kg，每次500 g。一般不单一使用SAMA治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入，常用于中重度急性喘息发作时的治疗。,2.1.3 茶碱类药物,茶碱类药物具有舒张支气管、抗炎和免疫调节的作用。因为其“治疗窗“较窄，毒性反应相对较大，一般不作为首选用药，仅用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘患儿，最好在心电监护、血药浓度监测条件下进行。 临床使用较
16、多的为氨茶碱或多索茶碱，有口服和静脉2种制剂。氨茶碱血药浓度Tmax为47 h，主要在肝脏代谢，约10%原形物经尿排出。多索茶碱约30 min起效，血浆中药物Tmax为1.5 h，其代谢产物为茶碱及7-羟乙基茶碱，大部分原型经尿排出。,2.1.4 硫酸镁,镁通过阻断呼吸道平滑肌细胞的钙离子通道及抑制乙酰胆碱的释放而缓解支气管痉挛，同时可以刺激一氧化氮和前列环素的合成，产生血管平滑肌舒张作用。硫酸镁主要作为哮喘重度急性发作时对初始治疗无反应的附加治疗，常用剂量2540 mg/(kgd)，分12次，最大量2 g/d。加入10%葡萄糖溶液缓慢静脉滴注(2060 min)，酌情使用13 d。,2.1.5 支气管舒张剂的安全性,儿科常用的吸入性支气管舒张剂以短效药物为主，其不良反应相对较轻微。SABA的不良反应主要表现为头痛、骨骼肌震颤、心动过速等。特布他林相比沙丁胺醇对2受体选择性更高。SAMA的不良反应主要表现为头晕、头痛、咳嗽、吸入相关性支气管痉挛、口干、呕吐等。 茶碱由于安全性较
