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1、第六章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex,MHC),要求 掌握概念：MHC、 HLA 、MHC限制性、 MHC多态性 、连锁不平衡 掌握经典HLA-类、类基因定位和分区 掌握经典HLA-类、HLA-类分子 结构、分布、功能特点 熟悉HLA与临床的关系、MHC分子生物学功能 了解MHC分子和抗原肽结合的特点,MHC ：表达于脊椎动物细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位并紧密连锁的基因群。,第一节 概述,发现：20世纪40年代确定，小鼠自交系之间皮肤移植物的排斥由分布在某一对染色体上的多个基因决定。 主要组织相容性抗原：由MHC编码
2、、分布在细胞膜表面、代表个体特异性的同种抗原。 参与排斥反应的抗原系统很多，能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原。,参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。 小鼠的MHC称为H-2复合体。 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。,一、MHC的基因组成 MHC结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。,第二节 MHC的结构与特点,1.定位 第6号染色体的短臂 2.分区 分、类基因区 HLA-I类基因：集中在远离着丝点的一端，主要包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子链，与移植关系密切。,（一）人类MHC基因（H
3、LA复合体）,HLA-II类基因 位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区（座位）组成，编码HLA-II的、链，与免疫反应密切相关,HLA-类基因（免疫功能相关基因） 在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。 【1】抗原加工提呈相关基因位于类基因区 抗原肽转移物基因（TAP1、TAP2 参与内源性抗原肽向内质网腔的转移）； 巨大多功能蛋白酶体基因（LMP参与内源性抗原肽的酶解）； HLA-DM基因（参与外源性抗原分子的提呈）； TAP相关蛋白基因（作用于类分子在内质网的装配）。,【2】血清补体成分编码基因 C2、C4、Bf。不参与抗原提呈。位于、类基因之间。 【】炎症相关
4、基因 位于、类基因之间。 TNF基因家族：参与炎症、抗病毒、抗肿瘤免疫应答。 HSP70基因：参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原提呈中发挥作用。,（二）小鼠的MHC基因（H-2复合体）,1.定位 第17对染色体上。 2.分为、类基因区 类基因区有K、D、L 3个座位 类基因区（含Ir基因）4个座位，组成I-A和I-E亚区。 类基因区（S区基因）编码血清补体成分（C4和B因子等）、性限制蛋白 (sex-limited protein, Slp)以及TNF等因子。,HLA复合体遗传特征,（一） 单元型遗传方式 通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代， 称之为单元型遗传。
5、表型：某一个体HLA抗原特异性型别。 单元型：同一条染色体上紧密连锁的HLA等位基因的组合。 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。,1,3,8,1,（二） 多态性现象 多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。 多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。 现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统。,MHC类基因 MHC类基因,3,523,71,134,142,23,789,238,451,HLA多态性形成的原因主要有： HLA基因结构变异（选择的基础） 多基因座位、复等位基因 共显性表达,多态性生物学意义 ： 1.
6、赋予种群适应多变的环境条件 2. 实现对机体免疫应答的遗传控制 3. 使MHC成为个体的终身遗传标志 4. 增加寻找合适同种器官移植供者的难度。,（三）共显性 一对等位基因同为显性，或一个细胞2个拷贝的基因都得到表达。,（四）连锁不平衡 某些基因比其他基因更多或更少地连锁在一起（高于或低于随机出现的频率）。 基因频率：指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。 由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，使得实际上各基因并非随机地组成单元型，某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,第三节 HLA抗原系统,1.HLA-I类分子 由链(HLA基因
7、编码)和2m(15号染色体非HLA基因编码)组成，分布于所有有核细胞表面。 多肽结合区:氨基端、细胞外、1、 2（各90AA）、是HLA-I类分子与抗原肽（810AA）结合的区域（8条片层、2条螺旋） 、被T细胞识别的部位，也是多态性部位。,免疫球蛋白样区：序列高度保守，与Ig恒定区有高度同源性，与T细胞表面CD8结合，2m也结合在该区，以维持类分子的构型稳定性。 跨膜区：螺旋状，将类分子锚定在膜上。 胞内区：调节类抗原与其他膜蛋白的相互作用，与细胞内信号传递有关（含磷酸化位点）。,2m： 无种属特异性， 有助于维持类分子天然构象的稳定性。,2.HLA-II类分子 由和链组成异源二聚体。仅表达
8、于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。某些组织细胞在某些病理状况下也可表达。 肽结合区： 1、1（各90AA）、 1、 1构成开放的肽结合槽、也决定了多态性、被T细胞识别 Ig样区：2、 2，在抗原提呈中，TH细胞CD4结合部位。 跨膜区和胞内区：分别有锚定、信号传递作用。,分子结构 HLA-I类分子 HLA-II类分子 肽结合区 1+2 1+1 （多态区） 封闭槽 开放槽 （容纳8-10AA） （容纳13-17AA） Ig样区 3+2m 2 +2 组织分布 有核C（淋巴C） B、M、DC等APC （细胞膜 ） 除神经C、 胸腺上皮C、活化T 滋养层C 外
9、血管内皮C、 功能 识别内源性抗原肽 识别外源性抗原肽 （辅助受体） CD8-3 CD4-2 限制CTL的识别 限制TH的识别,MHC分子-抗原肽复合物的特征和意义,MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点,（1）MHC分子接纳与递呈抗原肽 有一定的选择性 小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）。 导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异。,（2）MHC分子接纳和递呈抗原肽 具有相当的灵活性 一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。 灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。,L亮、M蛋、R精、V缬、F苯丙、 I异亮、Y酪、E谷、S丝、T苏、
10、Q谷氨、D天冬、N天冬酰氨,（3）MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性 二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，确保被T细胞识别。,MHC分子-抗原肽复合物的生物学意义,若某种蛋白质缺乏适合MHC分子结合的序列基序，该个体将不产生免疫应答。 序列基序的认识为设计多肽疫苗提供线索,第四节 HLA的生物学功能,（1）参与对抗原处理： 外源性抗原由MHC-II类提呈，被CD4+Th识别，协助B细胞产生抗体。 内源性抗原由MHC-分子提呈，被CD8+Tc识别,并溶解APC。,（2）约束免疫细胞间的相互作用： 具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用，称为MHC限制性。 巨噬细胞与T
11、H细胞间：受MHC-II类抗原的约束。CD4作为共受体。 Tc与病毒感染的靶细胞间：受MHC-I类抗原的约束。CD8作为共受体。 TH-B间、TH-Tc间均存在。,（3）参与对免疫应答的遗传控制： 机体对抗原是否产生应答以及应答的强弱受遗传控制。 控制免疫应答的基因称为Ir基因，一般认为位于HLA-II类基因区内。,（4）诱导同种淋巴细胞反应：MHC分子作为同种反应的刺激分子诱导免疫应答（同种排斥反应）。 （5） 参与T细胞分化过程：早期T细胞必须与表达MHC-I或II类抗原的胸腺上皮细胞接触才能分别分化成CD8+或CD4+T细胞。,第五节 HLA与临床医学,HLA与器官移植 HLA分子的异常
12、表达和临床疾病 HLA与疾病的关联 HLA与亲子鉴定和法医学,HLA与器官移植 移植物存活率很大程度上取决于供者与受者间的HLA型别是否相符（MHC 类抗原匹配最重要）。,HLA分子的异常表达和临床疾病 人肿瘤细胞均发现MHC-抗原缺失，不能被Tc细胞识别并攻击，致肿瘤免疫逃逸。 器官特异性自身免疫病的靶细胞因为受到局部非特异性感染诱生的IFN-刺激，异常表达HLA-抗原，把自身抗原提供给自身反应性T细胞，启动自身免疫反应。,HLA与疾病的关联：某些个别的HLA抗原出现频率明显高于正常人群。,89.9,HLA与亲子鉴定和法医学 亲子鉴定：利用HLA具有高度多态性及单元型 遗传。 法医学：HLA的高度多态性导致无关个体 间HLA表型全相同的几率很低， 可作为特异性遗传标记。,
