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1、中毒性肝损害/肝衰竭 诊断与治疗 Acute Hepatic Failure,泰山医学院急诊医学、法医学教研室 泰山医学院附属医院急诊科（271000） 史继学,史继学简介,中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长 急危重病专家委员会委员 中国国际人道救援医学会委员 中国毒理学会中毒救治专业委员会常委 急诊医学分会中毒专业委员会委员 山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员 山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员 山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员 山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员 山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员 山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员
2、山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员 国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员,泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任/教授/硕士生导师 泰山医学院附属医院急诊科 主任/主任医师,肝损伤的致病因素,药物 毒性,肝脏损伤,肝硬化 病毒性 自身免疫性 酒精性,肝炎 病毒性 自身免疫性 酒精性,缺血再灌注损伤,全身性感染、休克,抗肿瘤放化疗,陈贻胜 中华消化杂志 2000；20（5）：335336,排斥反应,肝内胆管病变 原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎 移植物排异 结节病,全胃肠外营养,胆道梗阻,药物/中毒性肝损害定义 药物/中毒性肝损害（drug inuced liver injury,
3、DILI） 是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,中草药没有毒性； 有毒药物才会损害肝脏； 药物毒性与使用剂量、时间呈正比； 药物都在肝脏代谢解毒； 药物可损害肝脏，但并不严重； 药物毒性作用是可以预测的； 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。,存在误区,AHF定义,多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害 既往无肝病史 病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征,根据肝衰竭病理组织学的特征 和病情发展的速度分类 类型 定义 急性肝功能衰竭 急性起病,
4、 2周以内出现度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭 亚急性肝功能衰竭 起病较急,15日26周出现肝功 能衰竭的临床表现 慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿 慢性肝功能衰竭 在硬化基础上, 出现慢性肝功能 失代偿,感染病学分会：中华传染病杂志 2006，24：422,流行病学,据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. Jan
5、uary 2000.,药物性肝病的发生率,每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12%需要住院，6%死亡 发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.,法国Sgro等19972000调查81301例居民,几种药物引起肝病发生率,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514,药 物,国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10肝炎为药物性肝损害 老年人群中40肝炎为药物性肝损害,50% 死亡,药物性25,美国
6、1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50,药物性肝病易患因素,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物性肝病易患因素,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,AHF的病因,毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 药 物：能治病，也能致病 对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、中草药 血管病变：Budd Chiari 病毒性肝炎 代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝 其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤,AHF的病因,Be
7、rnal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201,非对乙酰氨基酚药物,Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201,发生机制,直接毒性作用,不再用的“毒药”，如锑剂 必须使用的“毒药”，如各种肿瘤化疗药 被挖掘的新“毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,释出酶类,诱导脂质过氧化,可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,直接
8、毒性作用特点,间接毒性作用,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,“增毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,“减毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,免疫“毒性”作用,特点： 不可预测性； 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有 家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 在实验动物模型上常无法复制； 具有免疫异常的指征； 可有肝外组织器官损害的表现。,免疫“毒性”
9、作用,依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳 性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物 相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。,典型药物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP
10、94等 5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与 氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。,药物/中毒性肝病损害病理学,目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。 发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2，占暴发性肝功能衰竭中1020。,病毒,药物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纤维化,31,炎症是肝病的主要病理学基础,手术、创伤,治疗各种肝病必须解决炎症问题,炎症级联瀑布效应,炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。 这
11、些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。,Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.,炎症的级联瀑布效应,前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛； 血栓素A可促进TNF和IL-1的合成； 白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFN能力； 溶血磷脂LPC可以诱导产生TNF等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白l（MIP-1）和单核细胞趋化蛋白1
12、（MCP-1）； 活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。,炎症级联瀑布效应放大炎症反应,下游因素可通过正反馈继续上调cPLA2表达，导致更多炎性因子产生!,cPLA2- 炎症级联瀑布效应的“阀门”,磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。 在PLA2亚型中，cPLA2在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2是调控这一过程的“阀门”。,Takashi O N O et al. Characterization o
13、f a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.,磷脂酶A2在炎症反应中的信号转导,王晓辉 .cPLA2 ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，No Diethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Isc
14、hemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009),蛋白激酶C,丝裂原活化 蛋白激酶,胞浆型磷 脂酶A2,二脂酰甘油 三磷酸肌醇,磷脂酶A2对细胞的破坏作用,1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素,AHF的发病机制,肝损伤 感染危险性 清除能力 AHF 内毒素血症 激活巨噬C 胃肠功能紊乱 组织缺氧 循环改变 释放细胞因子,肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳） 类型 定义 A型 急性肝衰竭相关性HE B型 门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常 C型 慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主
15、要因素 门-体分流是次要因素 亚型： 发作性HE 诱发型 自发型（无明显诱因） 复发型 1年内有2次或以上HE发作 持续型 HE 轻型 重型 治疗依赖型 轻微HE,肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449,肝性脑病发病机制的主要假说,氨中毒假说-占有中心地位 假性神经递质假说 血浆氨基酸失衡假说 GABA/苯二氮卓假说 神经毒物的协同假说 锰中毒学说,Hepatol. 29: 648-653, 1999,AHF脑疝形成与动脉血氨浓度有关,无脑疝,脑疝,GABA/苯二氮卓假说,Hepatology and Gastroenterology, 1995,星形细胞肿胀 脑水肿 颅内压升高,神经病理学符合,AHF时的脑水肿,星形细胞肿胀 脑水肿 颅内压升高,诊断,急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压,药物性肝损伤的临床类型,病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给
