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1、,肿瘤血管生成与 抗肿瘤血管生成基因治疗,南京军区南京总医院消化内科 朱人敏,血管生成与肿瘤生物学行为,肿瘤生长依赖于新生血管形成,1971年，Folkman 肿瘤生长两阶段 血管前期 血管期,血管生成肿瘤转移关键步骤,MVD与肿瘤恶性表型密切相关 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道 血管壁结构不完整 加快淋巴回流 MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标,Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky,Normal,Tumor,肿瘤新生血管生成机制,肿瘤,生长,缺氧,VEGF,HIF-1,血管通透性,内皮细胞活化增殖,纤
2、维蛋白胶原渗出,血管生成,肿瘤持续生长,癌基因活化和/或 抑癌基因失活,肿瘤新血管生成触发机制,Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis,Angiogenesis: A Balanced Process,Activators VEGF bFGF Angiopoietin Matrix metalloproteinase COX-2 Integrins Nitric oxide Androgens and estrogens TGF- Others,Inhibitors Thrombospondin-1 Angiostatin
3、 Endostatin INF-, and Platelet factor 4 fragment SPARC fragment TIMPS Vasostatin Tumstatin Canstatin Others,SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine,促血管生成因子,血管内皮细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 血管生成素 其他： MMP、PDGF、TGF、TNF-、 HGF等,血管内皮细胞生长因子 VEGF,5种异构体 3种酪氨酸激酶受体 促进血管内皮细胞增殖 增高血管通透性 患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可
4、靠指标,VEGF Receptors are Variably Ubiquituous,VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis,碱性成纤维细胞生长因子 bFGF,155个氨基酸，18Kd 诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化 影响内皮细胞迁移，促进管腔形成 刺激内皮细胞分泌胶原酶 脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标,血 管 生 成 素 Ang,4个成员：Ang1-4 2种受体：Tie-1和Tie-2(TEK) 在血管重建和稳定中起关键作用,VEGF、Ang-1、Ang-2 决定血管形成方向,高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用
5、平衡 血管增生 高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 血管成熟 低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 血管退化,proliferation and formation of primitive venous plexus,stabilization of the capillary,VEGF,Ang-1,Ang-2,VEGFR,Ang receptor,loss of VEGF and vessel death,destabilization with loss of Ang-1 and gain of Ang-2,血管生成抑制因子,血管抑素 内皮抑素 其他：TIMP、PF-4
6、、IL12、 TSP1等,血管抑素 angiostatin,纤溶酶原水解产物 38kD ,350个氨基酸 Kringle 区是关键结构,Structure of human plasminogen,Structure of angiostatinK14,Structure of angiostatin4:5,作 用 机 制 抑制ATP 合成酶活性 抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移 抑制内皮细胞增殖 抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移 诱导内皮细胞凋亡 抑制血管生成素的产生,内皮抑素 endostatin,胶原X C末端酶切产物 20kD ,184个氨基酸 作用机制尚不清楚,可能包括 抑制Bc
7、l-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡 抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移 抑制内皮细胞增殖,抗肿瘤血管生成基因治疗,The angiogenesis cascade,EC: endothelial cell TC: tumor cell PC:parental capillary NC: new capillary,Sites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents,抗血管生成VS细胞毒药物,毒性低 肿瘤内血管不成熟，对药物敏感 放大效应 内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少 200余种抗血管生成药物在研究，40余种进入临床试验阶段,A
8、nti-VEGF Rx for Liver Metastases,理想的抗肿瘤血管生成治疗,半衰期或作用时间足够长 作用广泛，对不同类型肿瘤有效 不干扰正常生理性血管生成,基因治疗 抗肿瘤血管生成治疗的飞跃,局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好 血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血管生成的风险小 “旁观者”效应 作用持久，避免经常注射外源性药物 具备可调控性,抗肿瘤血管生成基因治疗应用,抑制促血管生成因子的表达 导入反义基因 调控癌基因/抑癌基因 增强血管生成抑制因子的表达 导入抑制因子基因 抑癌基因增强抑制因子表达 阻断促血管生成因子作用通路 阻断VEGF作用通路 阻断Tie-2受体途径,存在的问题与挑战,人血管生成机制有待进一步阐明 需要探索抗血管生成药物OBD 缺乏理想评价药物活性的生物学标志 目前基因转染的载体不理想 如何合理联合应用传统化疗、放疗及免疫治疗，有待进一步探索,总 结,血管生成是肿瘤生长转移的关键步骤 血管生成分子机制研究取得巨大进展 抗血管生成治疗，尤其与基因治疗相结合，是抗肿瘤治疗新视野，具有显著的优点和广阔的应用前景 抗血管生成基因治疗仍停留在实验室水平，面临着许多问题和挑战，需要进一步深入研究和探讨,Thank you!,
