《如何进行在国外注册的仿制药研发教材.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《如何进行在国外注册的仿制药研发教材.ppt（89页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,如何进行在国外 注册的仿制药研发,黎莉 2015年6月,国外仿制药的审批要求,与原研药含有相同的活性成分(非活性成分可改变) 剂型相同、规格相同、用法相同 具有相同的适应症 具有生物等效性 （生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，要做临床试验并按NDA申报 ） 批间质量稳定 在cGMP标准下生产 稳定性符合要求（3批，6个月）,主要内容,第一部分：发展战略 第二部分：处方前研究 第三部分：处方研究 第四部分：工艺优化和注册 第五部分：工艺验证 第六部分：批准前的cGMP审计,第一部分：发展战略,1、研发战略 2、产品战略 3、风险战略,第二部分：处方前研究,Step 1 文献检
2、索 Step 2 查寻原料药 Step 3 评估原料药 Step 4 采购原料药样品 Step 5 检测原料药样品 Step 6 参比制剂的采购 Step 7 参比制剂的检测 Step 8 大包装原料药的检测 （主要涉及文献、原料、参比制剂 ）,第二部分：处方前研究 Step 1 - 文献检索,1、专利评估 橙皮书 (orange book guide)，FDA CDER，Website及专利顾问 2、市场调查 IMS 年度报告 3、文献检索 USP （& PF），Pharm. Eur.，BP，PDR ， Martindale，Merck Index，Florey，Vidal 4、在线检索 电
3、子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物） 5、FDA CDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。,第二部分：处方前研究 Step 2 - 查寻原料药,1、查寻可靠的原料药供应商，如： ACIC 加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度 Esteves，Moehs，Uquifa 西班牙 Biopharma，S.I.M，Midy 意大利 Chemcaps，Dr.Reddys，Tricon 印度 Federa 布鲁塞尔 Hisun 浙江海正 详细审核供应商目录及资料 2、潜在的供应商清单 索要样品，检验报告及检验标准 查询有无DMF 至少对两个
4、供应商进行全面的评估。,第二部分：处方前研究 Step 3 - 评估原料药,评估至少2-3家的原料药供应商： 是否符合药典要求 杂质及稳定性 有无多晶型 物理性质，如：堆密度，颗粒度，热稳定性等 无专利侵犯的声明 QA对潜在原料药供应商的批准 TSE（海绵状脑病）/BSE（牛海绵状脑病）：动物来源的原料药出具无疯牛病或口蹄疫的证明 植物来源的要提供非濒危物种证明,第二部分：处方前研究 Step 4 - 采购原料药样品,至少从两家供应商购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。,药典标准 药典论坛的讨论标准 内部检测方法（由生产商提供） 供应商检测方法及标准 根据公开发表的科学文
5、献资料所建立的方法。,第二部分：处方前研究 Step 5 - 检测原料药样品,第二部分：处方前研究 Step 6 - 参比制剂的采购,在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买3个不同批号。,第二部分：处方前研究 Step 7 - 参比制剂的检测,片剂 1、基本观察 应该对参比制剂的物理参数进行评估： 药片的形状 药片的颜色 不同规格不同颜色 药片上的字母及刻痕（会影响溶出） 包装量 (小包装，中等包装和大包装) 容器 盖封系统（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，铝塑包装） 棉球和干燥剂,第二部分：处方前研究 Step 7 - 参比制剂的检测,片剂 2、参比制剂的检测 物理检测 平均片重，片子直径
6、，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解， 溶出 Reverse Engineering ：推测主要辅料种类及比例。,第二部分：处方前研究 Step 7 - 参比制剂的检测,胶囊 1、基本观察 应该对参比制剂的物理参数进行评估： 胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊） 胶囊的颜色不同规格用不同的颜色 胶囊上的字母及符号 包装量 (小包装, 中等包装和大包装) 容器盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）,第二部分：处方前研究 Step 7 - 参比制剂的检测,胶囊 2. 参比制剂的检测 平均装量，含量，有关物质，内容物水分，粒度和晶型，溶出等,第二部分：处方前研究 Step 7 - 参比制剂的检测,注射剂
7、1、基本观察 物理参数评估： 性状和澄明度 包装量(小包装，中等包装和大包装) 容器 盖封系统（玻璃，HDPE， HDPP，塑料）,第二部分：处方前研究 Step 7 - 参比制剂的检测,注射剂 2、参比制剂的检测 SG pH值 粘度 重量、体积，确定有无Overfill 抑菌剂 不溶性微粒（悬浮颗粒） 粒度分布（混悬液和无菌粉） 堆密度（无菌粉） 水分（冻干制剂） 含氧量测定（是否充氮或真空或空气）,第二部分：处方前研究 Step 7 参比制剂的检测,生物等效性参数的评估 评估FDA CDER主页上列出的参比制剂生物等效性的参数 。 溶出曲线 使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法
8、对12片（或胶囊）参比制剂进行溶出试验， 并绘制溶出曲线。,第二部分：处方前研究 Step 8 - 大包装原料药的检测,对第一批原料样品的检查： 1、物理性质的评估： 有无多晶型（DTA或DSC法） B.E.T（比表面积） 红外分析/X线衍射 粒度分布 堆密度 显微形态 晶态 溶解度（在25C，不同的pH值下）,第二部分：处方前研究 Step 8 -大包装原料药的检测,2、化学性质评估 含量（HPLC，UV和滴定法的比较） 破坏性试验 酸 碱 UV 加热 湿度 氧化 （重金属）,2、化学性质评估 降解 杂质谱 比旋度 手性纯度 有机残渣 3、内部标准及分析方法的建立,第二部分：处方前研究 St
9、ep 8 - 大包装原料药的检测,第三部分：处方研究,Step 9 选择合适的辅料 Step 10 选择合适的包材 Step 11 优化生产工艺 Step 12 分析方法的评估 Step 13 购买大包装的原料药 （涉及辅料、包材、工艺、分析方法等）,第三部分：处方研究 Step 9 - 选择合适的辅料,原辅料的相容性： 使用DSC方法和热稳定性实验对拟使用的辅料进行评估。 小试时可以使用国产辅料进行实验,第三部分：处方研究 Step 10 - 选择合适的包材,片剂和胶囊包材的选择包括： 瓶装还是铝塑包装（美国常用瓶装，欧盟常用铝塑包装） 材质的组成 生产商和供应商 瓶盖的内衬和热封 棉球及干
10、燥剂 所有包材生产商的DMF编号 查看DMF文件的授权书,Step 10 - 选择合适的包材,注射剂包材的选择包括： 材质的组成 橡胶塞(是否硅化、是否镀膜，目前卤化丁基胶塞较常用） 玻璃瓶的生产商和供应商（砷盐含量，模制还是管制瓶） 铝盖 塑料瓶（HDPE，相容性试验-渗出物Leachable、浸出物Extractable测定，对活性成分是否有吸附） 所有包材生产商的DMF编号 查看DMF文件的授权书,第三部分：处方研究 Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）,选择合适的生产工艺： 干法混合（粉末直接压片） 湿法制粒 干法制粒,第三部分：处方研究 Step 11 - 生产工艺的确定（片剂
11、）,湿法制粒： 用水还是用非水溶剂 高切混合或低切混合 流化床干燥 确定混合的顺序 预混的确定 粘合剂种类、用量的确定 颗粒的含水量（1-3%）及LOD检测温度的确定 干燥参数的确定 一锅法制粒：混合、制粒、干燥在一台设备上完成，密封性好，用于高活性产品的生产,第三部分：处方研究 Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）,颗粒的物理性质： 流动性（休止角测定） 密度(堆密度和振实密度测定) 粒度分布（筛分或马尔文粒度测定） 可压性（硬度） 卡尔系数计算,Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）,模具的选择： 在生产中应避免使用已损坏的模具 片剂的形状及刻痕会影响药物的溶出。使片剂的形状从研
12、发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。 刻痕：如果说可以分半服用，两个半片的重量必须一致。,Step 11 - 生产工艺的确定（片剂）,压片 片剂的物理性质： 平均重量 硬度 厚度（素片和包衣片） 脆碎度 崩解 溶出度,第三部分：处方研究 Step 11 - 生产工艺的确定（注射剂）,冻干粉针的评估： 溶解、过滤和冻干（接触相容性考察、滤器的选择、滤膜气泡点和相容性测定等） 确定药物与辅料的比例（如乳糖、甘露醇） 确定冻干粉针的含水量 确定是否充氮 确定冻干的温度和时间（工艺参数） 终端滤器应尽可能靠近灌装设备,第三部分：处方研究 Step 11 - 生产工艺的确定（注射剂）,注射粉针的物
13、理性质： 溶解性/多晶型 溶液复溶后的澄明度 粒度分布 在注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液中的稳定性（复溶和稀释后的稳定性）,第三部分：处方研究 Step 11 - 生产工艺的确定,最后处方的确定： 用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方 和包材进行评估。 注射剂：处方及工艺等与RLD应尽可能一致,第三部分：处方研究 Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）,1、溶出度或释放度 用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质，常用pH1.2，pH4.5，pH6.8和水作为介质）以及不同的转速对片剂或胶囊进行多点的溶出释放测定，并与参比制剂进行比较 。,第三部分：处方研究 Step 12 - 分析
14、评估（片剂和胶囊）胃排空和溶出度,在空腹时，胃排空一般为15-20分钟 若15分钟内溶出85%（0.1N HCl），认为其吸收行为与溶液剂相似，不会有生物利用度问题 若溶出慢于胃排空，一般需要多个点与多种介质考察溶出行为 对于BCS II和IV，一般用多点，对于 I和III，如果在15分钟内85%，用一个点，如果在15分钟内85%，则用多点,第三部分：处方研究 Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度相似性评估,f2值计算： 除0点外取样不少于3个点 自制品与RLD的取样点相同 取自制品与RLD各12片进行测定（申报批的要求 ） 应该取溶出均值不超过85%的点 第一个取样点RS
15、D应小于20%，其它取样点RSD均应小于10% 如f2值在50-100之间，认为两者相似，但如果15分钟内溶出达85%以上，可以认为自制品与RLD的溶出是相似的，无需计算f2值。,第三部分：处方研究 Step 12 - 分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度相似性评估,f2值计算： 对于速释制剂，测定15分钟时的溶出来判断在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分钟时未达85%，但在30分钟内可以达到85%，则15分钟前取一个点，15分钟取一个点，溶出接近85%时取一个样。对这些制剂，取样间隔可以定为5分钟 一般讲，在0-60分钟内，取样5-8个点是比较合适的。,第三部分：处方研究 St
16、ep 12 - 分析评估（片剂和胶囊）,2、含量均匀度 针对小规格或主药含量较低的药物，参照药典制剂通则判断结果。,第三部分：处方研究 Step 12 - 分析评估,3、分析方法验证 含量，溶出度，含量均匀度测定方法均应进行验证（包括验证方案和报告）。 任何时候，能有完整的验证报告最好，但可区别对待，具体讲： 对于拟申报国家药典中未收载的品种，各主要检验方法均需做完整的验证工作（包括含量、有关物质或杂质、溶出度或释放度、微生物学检查、水分等）； 如果已上拟申报国家的药典，各主要检验方法最好也要做完整的或比较完整的验证工作，因为即使是相同的品种，我们的处方和所用辅料的种类和来源与RLD并非完全相同，而且是在不同的实验室完成，FDA
