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1、统计工艺控制在药品生产 质量管理中的应用,高闪 2016.07月,统计工艺控制,统计工艺控制是“质量源于生产”阶段常用的质量管理方法。生产过程中始终存在生产工艺和产品质量的波动，这些波动可分为固有的自然波动，和因物料不良、人员疏失、机械故障等引起的异常波动。 统计工艺控制的目的： 确保生产过程持续稳定、可预测。 提高产品质量、生产能力，降低生产成本。 区分产生波动的原因（普通原因or特殊原因），作为采取措施的指南。,统计工艺控制方法,CHAPTER 01,控制图,控制图原理,依据正态分布的3 原理构造。 假如一个统计量，如片重X（X1， X2 Xn）服从正态分布或近似正态分布，即X（，2），
2、为均值，为标准偏差。 根据3 原理，X落入3区域的概率约为99.73%。,控制图原理,68.27%,95.45%,99.73%,99.9937%,99.99943%,99.9999998%,未考虑偏移的正态分布,控制图原理,考虑偏移的正态分布,规格中心,分布中心,1.5,+/-3,+/-6,0ppm,3.4ppm,66800ppm,3.4ppm,常规控制图的形成,控制图三条线：控制上限UCL 为+3，控制下限LCL为-3， 中心线CL为,控制图的用途,1.分析用控制图和控制用控制图是SPC控制的两个阶段，用于跟踪工艺变化，并发现特殊原因。 2.统计受控状态：所有点在控制限内并满足判异规则。,控
3、制图分类,控制图分类,控制图分类,控制图的选择方法,连续型变量批次内监测，如批内片重、硬度监测,连续型变量批次间监测，如批间含量、溶出监测,X-R/ X-S,控制图,I-MR,CuSum EWMA,工艺CQA/CPP微小漂移的监测,p/np c/u,包装、外观缺陷、微生物监测、环境监测,02,01,03,统计控制图 子组的变量控制图（Xbar-R/S） 单值的变量控制图（I-MR/Z-MR）,收集特性数据， 输入minitab 输入方式：所有数据处于单列或单行,输入变量和或子组数量 选择判异规则,制作控制图,胶囊重X-R控制图,输入子组大小（n 1）,选择判异规则,不同的输入方式,输入变量,制
4、作控制图,05,04,06,输入显示的控制限,选择标准差的估计方法,输出不同的控制图,选择标准差估计方法,输入显示的倍数,01,Xbar-R控制图,胶囊重处于统计控制状态！,02,Xbar-S控制图,胶囊重处于统计控制状态！,03,I-MR控制图,批内硬度处于统计控制状态！,检验结果,该两批硬度较高，为什么？,03,分阶段的 I-MR控制图,输入分阶段标志,片厚变更,变更含量标准为92.5-104.0%,变更原料供应商,变更制粒机和压片机,1.含量UCL接近内控标准，应改善工艺 2.160424接近UCL，过程异常 3.141207低于LCL，过程异常,CHAPTER 02,工艺能力分析,工艺
5、能力指数Cp,其中，USL质量标准上限；LSL质量标准上限；是工艺自然波动的标准差。 Cp反映工艺过程的离散情况， 越小，精密度越高。,=0.41,= 0.81,过程A,过程B,过程 C,工艺能力指数Ca,Ca反映过程与中心值的偏离情况，平均值越接近质量标准中心值， Ca 越小，准确度越高。 其中，为质量标准中心值，T=USL-LSL。,我们生产的产品,LSL,USL,目标,工艺能力指数Cpk,当 时， 也即工艺均值处在质量标准中心线，Cpk= Cp,工艺能力分析,工艺能力分析,附有控制图的 工艺能力分析报告,01,收集特性数据，输入minitab（单列或多列）,A,统计质量工具Capabil
6、ity Sixpack正态,B,输入上下限,标准差估计方式和能力表现形式等生成报告,C,计算工艺能力,计算工艺能力,输入上下限,不同的输入方式 子组位于单列或多列,选择标准差估计方式,控制图参数,选择是否进行正态转换,如果需要计算Cpm，需要输入目标值,过程能力表现形式,Cpm是指样本数值接近目标值的概率,1.00Cpk1.33，有不良品发生的风险,1.00Cpk1.33，有不良品发生的风险,无控制图的 工艺能力分析报告,02,过程能力表现形式Z值,LOREM IPSUM DOLOR,EIUSMOD TEMPOR,01,EIUSMOD TEMPOR,02,EIUSMOD TEMPOR,03,良
7、好的统计控制流程,统计学应用方面的监管要求,合理的中间控制质量标准应当运用恰当的统计学方法确定，放行标准应保证药品批次满足恰当的质量标准和统计质量控制标准。,21 CFR 211.110 21 CFR 211.165 USP 37,收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力。,21 CFR 211.110 FDA指南工艺分析技术 FDA指南工艺验证 ICH指南Q8（R2）,取样容器数和每个容器应取的物料量，应当依据恰当的标准，如变异性、置信区间、精确度等统计学标准。,21 CFR 211.84 FDA指南工艺验证,中控和放行标准制定,工艺和质量监测,
8、取样方案,工艺和质量监测中的应用,CPV和APR中的统计学应用,APR（年度质量回顾）,运行图 绘制过程数据和规格界限 数据的趋势分析 工艺的高度概括,CPV（持续工艺确认）,单个数据控制图 计算控制界限 识别工艺的漂移状况，监测工艺是否失控，并对此作出反应,中间控制和放行标准制定,如何制定警戒限和纠偏限？,临界值法。对于一个时期内的所有数据进行检验，设置置信水平为95%和99%，得到不同的置信区间，需分别低于警戒限和纠偏限，为避免警戒限过低而频繁报警或警戒限过高而报警不及时，一般情况下，警戒限要低于纠偏限的10%50%。,经验值法。对于新的设备/设施/系统，因无历史监测数据，则可采用50%纠
9、偏限作为警戒限，纠偏限与内控标准之间要维持一定的安全系数。,正态分布法。根据历史数据，将Xbar+2作为警戒限， Xbar+3作为纠偏限。若出现纠偏限大于内控或法规标准，即说明工艺能力低下，出现有严重偏离正常控制范围的情况。,中间控制和放行标准制定,Bergum于1990年提出一套根据药典标准制定含量均匀度、溶出度和崩解等内控放行标准的统计学方法，可以提供对未来检验仍能符合药典标准的信心。 FDA于2011年在工艺验证指南中建议参考ASTM E2709标准制定内控放行标准，ASTM 系列标准（ E2709和E2810 )提供了实现Bergum方法的一般统计学途径。,ASTM-E2810-201
10、1剂量单位一致性能力评价标准,1、以含量为控制指标，这25批次的生产过程是否稳定的？能力如何？ 2、该产品投入商业批生产后，如何在现有数据基础上进行持续控制， 以保证产品长期持续稳定生产。,举例分析,分析结论,1、该产品生产过程是稳定的，控制图中无异常点。 2、虽符合95%105%的标准范围，但该产品含量的过程能力低，Z2.793；Ppk0.941； 3、以目前的过程能力，预期的不合格批次概率约为0.27%。 4、将UCL=104.12%和LCL=94.73%的控制图,正式使用在该产品的生产控制中，进行监测诊断，每生产一批，将相应的含量数据描点到控制图中。如果有点超出上、下控制限的，则进行相应分析调查，即：张公绪提出的26字真言“点出界就判异，查出异因，采取措施，加以消除，不再出现，纳入标准。”,验收取样理论 请听下回分解！,
