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1、药物(杂质)质控方法与质量标准 研究培训汇报,2009.03.2024,本次培训的主要内容 一 化学药物杂质研究与标准制定方面（重点） 二 中药质量标准制定与分析方法验证方面 三 药物安全性评价与GLP管理方面 四 国内外质量标准发展方面 五 辅料质量标准方面 六 质谱技术应用方面,一、化学药物杂质研究与标准制定,三个相关的指导原则 (广州药检所 杨仲元) 杂质控制与测定方法(中检所化药 张启明) 杂质研究基本思路(医药生物技术研究所 李眉) 抗生素杂质控制(中检所抗生素 胡昌勤),二、中药质量标准,1、中药质量标准制定的若干思路 中检所中药室 林瑞超 强调中药质量控制理念 2、中药质量标准制
2、定与分析方法验证 药典委 王旭 鉴别 溶残 含量测定 限度（转移率） 分析方法验证指导原则 （一部药典附录） 加样回收方法 范围,三、安全性评价,1、药品质量标准与安全性评价 天津药检所 唐元泰 各种杂质对人体的危害 质量标准中控制的限度 2、新药申报安全性研究方面资料的要求 中检所 王秀文 GLP试验的范围 毒理研究 关于推进实施药物非临床研究质量管理规范的通知 未在国内上市的化学原料药及制剂、生物制品 未在国内上市的中药有效成分、有效部位及制剂 中药注射剂的新药 2007.1.1起必须在经过GLP认证的试验室进行,四、国内外质量标准发展,药典委 王平 理念性 科学发展观 标准提高行动计划
3、2010年药典制定 统一标准时 就高不就低 淘汰落后的标准与工艺 积极采用国外药品标准的先进方法 探索以企业为主体承担药品标准修订工作的机制,五、辅料质量标准 中检所辅料室 孙会敏 药用辅料标准的制定原则 起草标准的研究思路 辅料中的杂质控制 六、质谱技术应用 美国AB公司 （美国应用生物系统公司） 质谱的工作原理 LC-MS在药品杂质和降解产物的发现和分析中应用 配套软件系统的认证,归纳总结,一、杂质的定义与分类 二、国内外杂质研究的相关技术要求 三、杂质研究的基本思路与方法 四、杂质控制标准（限度）制定原则 五、分析方法验证 六、稳定性试验研究,一、定义与分类,ICH：药物中存在的，化学结
4、构与该药物不一致的任何成分 中国药典： 附录（杂质分析指导原则） 任何影响药品纯度的物质。 凡例 对于规定中的各种杂质检查项，系指在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。,1、无机杂质 2、有机杂质（特定杂质 、非特定杂质 ） 3、 挥发性杂质（残留溶剂 、其他挥发性杂质） 特定杂质：指在标准中分别规定了明确的限度，并单独 进行控制的杂质。 包括结构已知的和结构未知的 对于结构未知的杂质，在标准中一般用代号（如#杂质A），并用相对保留时间（如相对保留时间0.8）来加以区分。,分类,非特定杂质 指在标准中未单独列出，而仅用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。,二、国内
5、外杂质研究的相关技术要求,ICH：人用药品注册技术要求国际协调会（ 1990年美国、欧盟和日本三方组成） Q3A 新原料药的杂质研究指导原则 Q3B 新制剂的杂质研究指导原则 Q3C 残留溶剂的研究指导原则,原料药杂质限度,制剂杂质限度,三个限度的含义,报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并报告具体的检测数据。 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分依据。,ICH规定 在原料药质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度； 在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂质量标准中任一非特定杂质的限度
6、不得过鉴定限度。,1、满足以下一点或几点要求则可认为是某杂质得到了合理控制： -当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批准同类药品的杂质水平； -当杂质本身就是原料药的主要代谢产物； -当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证； -当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平。,FDA 仿制药申请：原料药杂质控制指导原则,2、药物制剂质量标准,杂质可接受限定不应高于质控水平（若USP对某杂质有规定限度，则不能超过药典限度）。 降解杂质实测水平超过药典限度，需证实其合理性。 若某特定降解杂质的可接受限度未纳入USP，应与已批准制剂进行对比确认，保持该杂质可接受限度
7、与上市制剂实测水平一致。 在其他一些情况下（如已有资料证明该杂质毒性较大），降解杂质可接受限度需要低于控制限度。 非特定杂质可接受限度可参考ICH Q3B中控制限度。,制定原料药的杂质标准,制订仿制剂的杂质标准,国内 化药杂质研究指导原则,1、新原料药和新制剂 - 应按ICH 的Q3A和Q3B进行研究，对于表观含量在0.1%及以上的杂质，以及表观含量在0.1%以下的具有强烈生物作用的杂质或毒性杂质，应予以定性或确证其结构，对于稳定性试验中出现的降解产物，也应按此规定进行研究。,-质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物，并包括相应的限度。除降解
8、产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中可不再控制。无机杂质，根据生产工艺情况确定检查项目，对于毒性的无机杂质，应在标准中规定检查项。,2、仿制产品,在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质模式与其原始开发药品的不同，或与已有法定质量标准规定不同，应按上述方法进行研究，申报新的质量标准或对原质量标准进行修订，并报有关药监部门审批。,几个关注点,1、共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时，在质量标准中规定其比例，以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性。但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认为是共存物质。,2、单一对映体药物，其可能共存的其他对映体，应作为
9、杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项。,3、新药研究中的杂质和降解产物，或仿制药研制中发现的新杂质和新降解产物，应进行分离纯化制备，以供进行安全性和质量研究。对于确实无法获得的杂质和降解产物，应在申报资料和质量标准起草说明中写明理由。,4、在创新药的研究过程中，已通过一系列的药理毒理研究及临床研究来证实该药品的安全性，而研究所用的样品本身会包含一定种类和数量的杂质，如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了附件1、附件2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已通过了安全性的验证。,5、在此前提下，如
10、果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。但由于动物与人体反应的差异以及临床病例数的限制，其申请上市时的安全性数据仍很有限，故新产品在上市后应监测不良反应，并对新增加不良反应的原因进行分析，如与杂质相关，应降低杂质含量，制订合理的限度。,6、如某杂质也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但仍需制订合理的限度。,三、杂质研究的思路与方法,基本方法 无机杂质研究：ICP-MS（电感耦合等离子体质谱，阳离子）；离子色谱（阴离子）。 挥发性杂质：HS-GC（溶残），GC-MS（其他挥发性杂质） 有机杂质
11、：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS,溶剂残留的研究与控制,一类：5种，禁止使用 二类：27种，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM 三类：27种，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5% 四类：10种，无足够毒理数据，异丙醚、石油醚等,杂质分析指导原则规定：残留溶剂，应根据生产工艺所用的溶剂及其残留情况，确定检查项目。对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目。 申报要求：在原料药的申报中，若无溶残研究，一律退审；在制剂过程中使用了有机溶剂，也应按规定进行溶残研究。 目前存在情况：申报单位隐瞒生产工艺所用溶剂，中检所在复核标准时发现色谱图中有其他杂峰，则按照残留溶剂测定法规定，
12、同时采用极性柱与非极性柱进行定性鉴定，必要时采用GC-MS确证，然后在进行定量测定。 建议：申报单位也采用此方法进行溶残研究。,有机杂质的研究思路与方法,杂质谱分析（概念） ：包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。 药学研究过程：预测、分离、鉴定、分析方法的建立、数据积累、制订限度。 安全性研究：采用杂质纯品进行毒理学研究；或对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估，为最终产品中杂质限度的确定提供安全性依据。,斑马鱼毒性快速评价平台 利用显微注射的方法，对杂质的胚胎毒性、神经毒性、心脏毒性等进行评价 优点：仅需微量（ug级）的纯品可用于试验 无需知道杂质结构 实验周期短（3、4天1个周
13、期）,特定的降解反应产生杂质,制备HPLC分离杂质,斑马鱼平台进行毒性评价,杂质的结构分析,显微注射 微量杂质到 斑马鱼胚胎,观察胚胎的 发育过程,选择特定的靶 基因通过分子 生物学方法 观察其变化,结合形态 观察对毒 性结果进 行判断,预测：,1、分析起始原料中可能存在的杂质 2、分析合成过程中副反应引入的杂质 3、分析合成过程中产生的降解产物 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察药品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。,制剂中杂质来源的分析,原料药引入的杂质 降解产物（制剂杂质研究的重点） 制剂制备过程产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方
14、制剂各组分相互作用产生的杂质,分离与鉴定,色谱分离技术 TLC、GC、HPLC、UPLC 鉴定结构 LC-MS技术 根据杂质来源、产生条件，结合母核的质谱裂解规律推断杂质的可能结构。 1、鉴定未知同系物： 紫外光谱图得到有关母核结构的信息 一级质谱得到分子量 二级质谱得到碎片峰信息，推断出有关取代基的情况 利用色谱保留行为来验证推测结果是否正确,2、鉴定未知降解杂质结构 对于反应机理已知的降解杂质： 根据反应原理设计加速实验 一级质谱得到分子量信息 二级质谱得到碎片峰信息，进一步推测降解 产物的结构 利用UV特征和色谱保留行为来验证推测结果是否正确,3、确定未知杂质 推测杂质的可能结构 反合成
15、推测的可能杂质 LC/MS通过质谱裂解规律和色谱保留时间确定所推测杂质结构的准确性,杂质分析方法的研究,色谱方法（HPLC、TLC、GC） 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证 采用HPLC，应能回答以下几个问题： 是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？ 是否有杂质在色谱柱上未被保留，随流动相一起出来？ 是否所检测到的色谱峰存在共出峰？ 是否所有峰能被检测器检测到？,此外，还应考虑溶液是否稳定、方法本身是否引起药物降解？,杂质的定量方法-HPLC法,峰面积归一法-简便、快捷、重现 不加校正因子的主成分自身对照法-解决杂质量与主成分量不在同一线性范围内 加校正因子的主成分自身对照
16、法-解决杂质与主成分响应值不一致 杂质对照法-定位、定量准确,杂质限度的确定,创新药物杂质限度确定的思路 安全性评价-综合药学、药理毒理及临床研究结果 -含有一定杂质量样品的安全性试验和临床试验 -杂质单体直接进行安全性评价 -参考相关文献 生产可行性评价-考虑工艺的正常波动 -分别计算各批样品中该杂质的平均值与标准差，平均值+3*SD 产品稳定性评价-考虑稳定性的影响因素,创新药杂质研究的阶段性,申报临床阶段 应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。 申报生产阶段 临床研究结束后，应将放大生产的样品与临床研究样品中的杂质进行详细比较；如因生产规模放大而产生了新的杂质，或已有杂质含量超过原有的限度时，应根据ICH规定的限度来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，应参照决策树来考虑下一步研究。,仿制药物杂质限度确定的思路,确定依据 -指导原则
