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1、外科回顾性治疗性研究中应注意魁网 -外科主治医师考试网 【提要：外科,回顾性,治疗,研究,应注意,】外科回顾性治疗性研究中应注意:赵一鸣外科精华外科回顾性治疗性研究中应注意和掌握的若干事项北京大学第三医院临床流行病学研究中心 赵一鸣对病例资料的回顾性总结、分析，是外科治疗学研究常用的方法。尽管人们普遍认为这种方法得出的结论有很大的局限性，但其优点是其他研究方法不能替代的，在今后相当长的一段时间内，这种方法仍将是我国外科治疗性研究的主要研究方法之一。现对回顾性研究方法的特点、设计类型和设计要点、实施和分析评价中应注意的事项作一简要介绍，目的在于使采用这一研究方法的论文更规范，更具科学性。一、回顾
2、性研究方法的特点回顾性研究是利用临床工作中现有的临床资料进行回顾性总结、分析的一种研究方法。其优点主要是研究的周期短，占用人力资源较少，不需要太多的研究经费支持，不干扰正常的临床工作，通常也不存在伦理问题，与医生的临床工作习惯比较接近，研究项目的启动比较容易等，因而这种方法在临床研究中得到广泛应用。但是，回顾性研究本身存在很多缺陷，如数据资料的完整性和同质性差，寻找合适的对照组比较难，治疗方法的规范性和观察终点的一致性没有保证，治疗措施的疗效和安全性评价论证水平不高。因此，回顾性研究在临床治疗性研究中通常被认为是一种质量不高的研究。对于这些特点，研究者在立项和选择研究设计方案时要注意。二、回顾
3、性治疗性研究方案的类型和设计要点采用回顾性方法设计的治疗性研究方案有多种，各有特点，应用范围不同。应用时要根据研究目的和研究者所在单位的具体情况选择合适的研究设计方案。1.个案研究：是治疗性研究探索阶段使用的方法。任何一种新的治疗都从个案研究开始，个案研究以单个病例为基本研究单位，通过对病例认真细致的观察，初步了解某种新的治疗设想是否可行，其大致的疗效和安全性如何，有无继续研究的必要。在改进优化治疗方案时，可以用个案中观察调整治疗方案的某些细节所产生的结果，不断摸索和优化治疗方案。对于临床少见的疑难重症，个案研究是常用方法，原因是疑难重症病例数少，病例间差异大，病情变化复杂，事先难以设想到所有
4、可能发生的情况并制定相应的应对措施，仔细的个案观察记录和小心谨慎的探索性治疗是可行的研究方法。介绍个案研究方法学的资料很少。原则上，这类总结应该有明确的重点，最好针对一个重要的临床问题进行总结。总结时临床资料应围绕研究的重点，尽可能丰富翔实，供读者参考。对个案的介绍应该是一个完整的临床过程，包括有意义的临床终点，以便得出明确的结论。个案研究属于探索性研究或少见病例的资料积累，下结论时不要扩大化，应在研究资料能够说明问题的范围内下结论，甚至还要保守一些。个案研究只是个案观察的总结，结果是否具有普遍性无法确认。回顾性总结是在观察到某个病例诊治成功或失败后开始的，总结出有价值的经验和规律需要详细完整
5、的病历记录为基础。因此，个案研究的基础是研究者个人和临床科室有良好的临床水平和工作习惯，需要时可以从病历记录中找到完整的第一手资料。“有准备的头脑”是个案研究的另一个基础，要求研究者不断参与临床实践、查阅文献和思考临床问题，不断提高临床研究的敏感性，当机会出现时能够及时抓住机会。“有准备的头脑”还表现为有研究者熟悉拟研究疾病的文献资料，熟悉个案研究的基本要求和程序，能够根据患者的临床特点和研究的实际需要，及时收集记录完整的资料，尤其是及时收集生物样本，做必要的关键性检查，把研究资料留下来，稍有疏忽就有可能铸成终身遗憾。个案研究的对象通常是疑难重症
6、病例或罕见病例。因病例少见，只能采用“守株待兔”的方式等待病例出现。研究者需要做大量文献复习，考虑一旦发现病例应该做哪些工作，收集哪些资料，可能的治疗方案等，甚至制定研究预案。犹如一个猎人手持猎枪走进森林，四处观察寻找猎物，随时准备瞄准击发。2.小样本治疗前后自身对照研究：在个案研究初步证实新的治疗措施安全有效的基础上，进一步研究通常采用治疗前后自身对照的研究设计方案，其主要目标是扩大观察例数，初步总结新的治疗措施在患病群体中的共性规律。该研究方案设计中应注意以下几点：(1)治疗的对象应有明确的入选标准和排除标准;(2)所有参加治疗性研究的患者采用相同的治疗措施进行治疗
7、;(3)采用统一规范的方法和标准评价疗效和安全性。提出这些要求的目的在于，在条件相同的情况下进行治疗和观察，以便总结治疗的共性规律。治疗前后自身对照的研究设计方案在某些条件下可以采用回顾性总结临床资料的方法。其做法是在个案研究完善治疗方案的基础上，用一个相对固定的方案治疗一批病例，用回顾的方法总结病历资料，撰写论文。目前临床工作强调规范化，新的治疗措施如果能够纳入规范化或相对规范化的范畴，做这样的总结就有较好的基础条件。总结时研究者通常希望总结的样本大一些，将开始探索的一些个案也纳入总结，此时要注意早期个案与后期规范处理的病例是否相似，如条件不齐同，早期病例不宜纳入。治疗前后自身对照研究以患者
8、治疗前的状况作为评价基础。这种对照适用于疾病自然转归不会向自愈或好转方向发展，治疗后疗效的改善可以判断为肯定与治疗措施有关的情况。如果新的治疗措施是在现有治疗方案基础上新增加的措施(如药物或治疗性医疗器械)，则判定疗效将难以区分现有治疗方案与新的治疗措施各自产生的疗效，如果再考虑多种治疗措施间的交互作用，则情况更为复杂，难以分析评价。治疗前后自身对照研究通常在治疗性研究的过渡阶段使用，其目的主要是在个案研究基础上扩大观察范围，进一步评价新的治疗措施的疗效和安全性，为下一步严谨的验证性研究打好基础。3.有同期对照组的临床治疗性研究：这类研究的试验组和对照组为同期患者，可来自于同一个人群(如同一个
9、医院)，也可分别来自于两个不同的人群(如两个医院、两个病区或病房)。采用回顾性研究方法做这类研究的机会比较少，有条件时可以采用。该研究设计方案要求有两组或多组接受不同治疗措施的病例，同时各组病例间有较好的可比性，以便比较组间疗效和安全性的异同。评价组间均衡性通常选择一些可以检测的指标(如年龄、性别、肿瘤病理类型、病情的严重程度等)，比较组间的分布是否相似。在证明组间均衡可比后，这类研究结果对于临床有一定的指导价值，但不如随机对照研究的结果可靠。4.用非同期病例作为对照组的治疗性研究：在回顾总结某种新治疗措施的疗效和安全性时，经常遇到寻找同期对照困难的问题，如果治疗措施的疗效非常明显(如某种新的
10、手术方法、新的治疗器械)，则还存在设置同期对照不符合伦理的困难。在这种情况下可以利用该医院过去常规方法治疗的病例作为对照组，即历史性对照。该研究设计方案具有很好的可操作性，但组间均衡性比同期对照的设计方案差，其研究结果通常只作为参考，为进一步研究提供依据。5.用文献资料作为对照的治疗性研究：某些新的治疗措施(如某种新的医疗器械)在验证其疗效和安全性时，在伦理、经济和实施角度很难找一组对照，在这种情况下可以将过去类似临床治疗的疗效和安全性作为对照，观察新的治疗措施能否达到过去类似研究的水平。这类研究设计方案在验证成熟的医疗器械的疗效和安全性方面有一些应用，在学术研究中很少使用。6.单组大样本病例
11、的疗效及安全性评价：某些治疗措施趋于成熟，需进一步明确该措施治疗普通患者时的疗效和安全性，可以采用整群抽样方法，将使用该治疗措施的患者群体作为观察对象。该研究设计方案的基础，是所有病例的诊断、治疗和终点评价方法都是规范的，组内病例间具有可比性。单组大样本的观察在回顾性临床研究中比较容易实施，各医院有很多这样的临床资料。但由于回顾性方法收集到的资料存在数据的内在同质性差、数据缺失多等问题，其结果的质量不高，学术研究很少采用这种方法。从以上介绍可见，回顾性方法在外科临床治疗性研究中的设计方案很多，均为早期的探索性研究和中期的初步验证性研究，结论的论证强度不高，不能下最终结论。为了最终证明某种治疗措
12、施的疗效和安全性，前瞻性治疗性研究，即先设计后实施的临床研究必须要做。回顾性方法和前瞻性方法在外科治疗学研究中互相补充，但不可互相替代，都是非常重要的研究方法。三、回顾性治疗性研究方案设计和实施的要点回顾性方法利用现有临床资料进行总结，其特点是临床资料已经存在，研究者必须在现有临床资料基础上考虑研究方案的设计和方案的具体实施。因此，回顾性研究方案的设计和实施过程在某些环节上与前瞻性研究不同。1.研究立项：回顾性研究立项的起点是提出临床问题。这类研究项目通常由医生提出，其基础是长期临床实践的经验和体会，辅之以文献复习、生物医学知识、缜密的逻辑推理和前期工作基础。在此基础上，需要有一个研究该临床问
13、题的工作假说，即采用什么方法从哪个角度对该临床问题进行分析总结。作为一项临床研究，应该有一个研究重点，最好是集中回答一个问题，多目标的研究项目通常会分散研究者的精力，造成什么资料都收集，什么数据都分析，但什么都没有分析清楚的结果，反而降低了研究的质量和水平。因此，研究者可以在开始多目标的基础上，逐步明确研究的重点，将立项集中到一个关键的、最重要的、最有研究价值的、有创新或新意的目标上来。研究者可以依据研究目的，提出研究的因果关系模型，并依据该模型提出研究对象的入选标准和排除标准，研究分组，干预措施，终点评价指标和可能干扰结果判断的混杂因素等，构建一个研究设计方案的框架。2.预试验：在上述工作基
14、础上，研究者要考虑能否在现有临床资料中找到研究者所需要的资料，为此要做预试验，验证立项的可行性。预试验是在提出初步研究设计方案的基础上，依据方案的要求找几份病历，收集所需要的资料，考查多数病历中能否找到所需要的记录，并评估临床记录的质量。还可以通过病案登记系统，了解医院历年符合研究需要病例的数量，包括试验组和对照组，评估立项的可行性。如果涉及病理诊断，则需要到病理科了解既往病理组织切片的保存情况，用病历中的记录能否找到该病例的病理组织切片。外科治疗性研究通常将转移、复发、死亡作为观察终点，这类关键指标相关信息的收集和确认需要在预试验中落实。对于长期随访项目，则要了解随访情况，失访人数、失访原因
15、和失访率等。总之，一个好的预试验可以澄清研究方案设计中的许多疑惑，避免走弯路，是采用回顾性方法开展临床研究中的一个特殊而重要的环节，不可忽略。3.完善研究设计方案：在预试验基础上，研究者要完善研究设计方案。该阶段需要做两方面工作：一是调整简化原有的总体设计方案，使研究目标更明确，重点更突出;二是完善实施细节，以保证数据的质量和研究的可行性。调整简化原有总体设计方案的具体做法是，回到初始最简单的设想，评估原有的因果关系模型是否仍是最有价值的需要研究的问题，本次研究需要回答的最主要的问题改变了吗，原有设计方案是否需要调整，是否可以简化，……。在这一过程中，最难下决心的是
16、简化原有设计方案。研究者都希望通过一个研究项目得到更多的结果，在达到主要研究目的的同时可以顺便多得到一些副产品，研究方案在这一思想指导下越设计越复杂，这是设计中通常都有的过程。在研究方案越来越复杂，实施操作越来越困难，资源占用越来越多，可行性越来越差的情况下，必须下决心简化方案，以达到主要预期目标。在操作层面，回顾性研究同样可以采用前瞻性研究中广泛应用的理论和成熟技术，完善实施细节。如研究者必须有拿出证据证明研究质量是好的。什么是研究质量好?评价标准之一是研究结果与真实情况一致或基本一致。要证明这一点，需要引进文件化管理方法。设计阶段需要做两类文件：一类文件用于规范研究者的行为。如病理组织切片的编盲流程，用文件的形式规范编盲者分阶段分步骤完成病理组织切片编盲的流程，从而保证病理组织切片确实是在“
