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1、基本信息【中文商品名】泰毕全【英文商品名称】Pradaxa【通用名】达比加群酯胶囊【汉语拼音】Dabijiaqunzhi Jiaonang【英文通用名称】Dabigatran Etexilate Capsules【主要成分】达比加群酯【规格】（1）110mg（以达比加群酯计）和（2）150mg（以达比加群酯计）【剂型】胶囊剂【单位】盒【包装】双铝泡罩包装：每盒 10 粒（110 粒/ 板），每盒 30 粒（310 粒 /板）或每盒 60 粒（610 粒/板）胶囊【贮藏】密封，在 25C 以下干燥保存。【有效期】36 个月【批准文号】进口药品注册证号：H20130163，H20130164，H2
2、0130165 ，H20130166 1 国药准字：J20130064，J20130065 1 【生产企业】Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG1 【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。【主要成分】达比加群酯 2 化学名称：-丙氨酸,N-2-4-( 己氧基)羰基 氨基亚氨基甲基苯基氨基甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5- 基羰基-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐化学分子式：C 34H41N7O5CH4O3S2 分子图【分子量】723.86 （甲磺酸盐）627.75 （游离物）适应症预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞
3、（SEE）： 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 左心室射血分数75 岁）中很常见，在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损的患者（即 CrCL2ULN（正常值上限）的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。出血风险与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和/ 或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。以下因素与达比加群血药浓度增高有关：肾功能下降（CrCL30 50mL/min ）、年龄75 岁、低体重200ECT 正常上限
4、的 x 倍 3aPTT 正常上限的 x倍2INR 不应进行（参见【药理毒理】）发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见【禁忌】）。体重503048 小时)如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少 12 小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡。椎管内麻醉 /硬膜外麻醉 /腰椎穿刺椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔 2 小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。出血风
5、险增加的手术后患者有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者（CrCL 3050 ml/min），治疗时应谨慎（参见【注意事项】和【药理毒理】）。应在完全止血后重新开始治疗。高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。心肌梗死在 III 期研究 RE-LY 中，达比加群酯 110mg 每日两次、达比加群酯150mg 每日两次和华法林，心肌梗死（ MI）的总体年化事件率分别为0.82%、0.81%和 0.64%。在以下亚组中：既往曾有心肌梗死的患者、年龄65 岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者
6、、左心室射血分数12 小时的 NSAIDs 时，建议对出血的体征进行密切观察。LMWH：未对 LMWH（如依诺肝素）和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次 40mg 依诺肝素皮下给药 3 天转为达比加群酯，依诺肝素最后一次给药 24 小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后（单次剂量 220mg）。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗 FXa/FIIa 活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用，被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。达比加群酯和达比加群代谢特性相关的相互作用达比加群酯和达比加群不通过细胞色素
7、 P450 系统代谢，而且对人细胞色素 P450 酶无体外作用。因此，预期不会发生与达比加群相关的药物相互作用。转运蛋白相互作用P-gp 抑制剂达比加群酯是外流转运体 P-gp 的底物。预计与强效 P-gp 抑制剂（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆、克拉霉素和替格瑞洛等）的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。如果另外没有专门描述，当达比加群与强效 P-gp 抑制剂联合使用时，要求进行密切的临床监测（监测出血或贫血的体征）。凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者。禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。与其他强效 P-gp 抑制剂（如：
8、胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和替格瑞洛）联合使用时应谨慎。酮康唑：酮康唑单次 400mg 给药可使达比加群总体 AUC0-和Cmax 分别增加达 138%和 135%,酮康唑 400mg 每日一次连续给药这可使达比加群总体 AUC0-和 Cmax 分别增加达 153%和 149%。酮康唑不影响本品达峰时间、终末半衰期和平均停留时间。禁止本品与全身性酮康唑联合使用。决奈达隆：当同时给予本品和决奈达隆时，决奈达隆 400mg 每日两次连续给药可使达比加群总体 AUC0 和 Cmax 分别增加 2.4 倍和 2.3 倍（+136%和 125%），决奈达隆 400mg 单次给药可使达比加群总体AUC0-和
9、 Cmax 分别增加 2.1 倍和 1.9 倍（+114%和 87%）。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群 2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆，达比加群 AUC0-分别增加 1.3倍和 1.6 倍。禁止本品与决奈达隆联合使用。胺碘酮：当本品与单剂 600mg 胺碘酮口服联合使用时，胺碘酮及其活性代谢产物 DEA 吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的 AUC和 Cmax 则分别增高约 60%和 50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长，在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的
10、临床监测，轻度至中度肾功能受损患者尤其需要进行监测。奎尼丁：奎尼丁 200mg 每两小时给药一次至总剂量为 1000mg，达比加群酯每日两次连续用药超过三天，在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下，达比加群 AUC,ss 和 Cmax,ss 分别平均增加 53%和 56%。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对轻度至中度肾功能受损患者尤其需要进行监测。维拉帕米：当达比加群酯（150mg）与口服维拉帕米联合使用时，达比加群的 Cmax 和 AUC 增高，但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异。在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂
11、维拉帕米速释剂型，达比加群暴露量出现最大增高（Cmax 增高约 180%，AUC 增加约 150%）。给予缓释剂型（Cmax 增高约 90%，AUC 增加约 70%）或维拉帕米多次给药（Cmax 增高约 60%，AUC 增加约 50%），该效应则依次下降。当达比加群酯与维拉帕米联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用（Cmax 增高大约 10%，AUC 增加大约 20%）。这可以被解释为达比加群在给药两小时后已被完全吸收。克拉霉素：当健康志愿者联合使用克拉霉素 500mg
12、每日两次与达比加群酯时，观察到 AUC 增加大约 19%， Cmax 增高大约 15%，无任何临床安全性问题。但是，服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时，不能排除临床相关相互作用。因此，当达比加群酯与克拉霉素联合使用时，尤其在发生出血时，应进行密切的监测，对于轻度至中度肾功能受损患者尤其需要进行密切监测。替格瑞洛：当将 75mg 单次剂量的达比加群酯与起始剂量为 180mg的替格瑞洛同时服用时，达比加群的 AUC 和 Cmax 可分别增至 1.73 倍和 1.95 倍（+73%和 95%）。在给予 90mg 每日两次的多次剂量替格瑞洛后，达比加群暴露量 Cmax 和 AUC 则分别增至 1.5
13、6 倍和 1.46 倍（+56%和 46%）。未对以下强效 P-gp 抑制剂进行临床研究，但根据体外研究结果，预计与酮康唑有相似效果：伊曲康唑、他克莫司和环孢菌素，这些药物禁止与本品同时使用（。未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果，不建议泊沙康唑与本品联合使用。P-gp 诱导物预计与 P-gp 诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用。利福平：在达比加群酯给药前给予诱导物利福平 600mg 每日一次连续七天，可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低 65.5%和 67%。在利福平停药后第七天，诱导效应减小，从而使得达比加群暴
14、露量接近参比值。再过七天之后，未发现生物利用度出现进一步的增高。影响 P-gp 的其他药物蛋白酶抑制剂（包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂）会影响 P-gp（作为抑制剂或诱导物）。未对它们进行过研究，因此不建议与本品联合使用。P-gp 底物地高辛：在一项纳入 24 名健康人的研究中，当本品与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。联合应用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）RE-LY 的所有治疗组中，SSRIs 和 SNRIs 均增加出血风险。胃内 pH 值泮托拉唑
15、：当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约 30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂（PPI）与本品联合使用，并未观察到对本品疗效方面的影响。雷尼替丁：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。药理作用达比加群酯作为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达
16、比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。基于动物的体内、体外试验显示：不同血栓形成动物模型中已经证实了达比加群静脉给药和达比加群酯口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性。根据 II 期研究结果，达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关。达比加群可延长凝血酶时间（TT）、ECT 和 aPTT。校准稀释 TT（dTT）检测提供了达比加群血浆浓度的估测，因此可与预期的达比加群血浆浓度进行对比。ECT 可提供直接凝血酶抑制剂活性的直接测量。aPTT 检查已获广泛应用，并且能够提供达比加群治疗所产生的抗凝强度的近似指示信息。但是，aPTT 检查的敏感度有限，而且不适用于抗凝效果的精确定量，尤其是在达比加群酯血药浓度较高时。高 aPTT值解释时应谨慎。总之，推测抗凝活性的这些检测方法能够反映达比加群水平，并且能够为出血风险的评估提供指导，例如，超过 90th 分位的达比加群谷浓度或谷值时测
