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1、1,2、变更控制,吴 军 2009.08 合肥,2,变更控制,什么是变更？ 变更控制的对象 变更适用的范围 变更的分类 变更的级别 变更处理的流程 变更控制的原则 变更文件的管理,3,什么是变更控制？,对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。 对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等） 对制造可重复性有影响的活动控制。,4,为什么要进行变更控制？,确保标准的权威性，防止随意变化。 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更
2、不会引发不期望的后果。 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。 便于质量追溯，进行质量跟踪。 为质量信息系统提供基础信息。,5,药品生产管理规范（专家意见稿）,第二百六十五条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。 第二百六十六条 应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百六十七条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜
3、在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百六十八条 任何与GMP有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。 第二百六十九条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百七十条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百七十一条
4、 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。,6,变更控制的原理,7,变更控制的范围,适用于注册批产品生产后的任一变更 适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动,制药过程控制的对象 规格标准和方法 生产设备 公用系统 材料（标签） 供应商 工艺流程,8,变更控制的步骤,1变更发起,2 变更 评估,3 变更 审批,4 变更 执行,5 变更 执行 确认,9,步骤1：变更发起,变更的发起原因 研发 纠正与预防措施 过程控制 审计结果 风险管理 创新 。,10,步骤1：变更发起,变更申请的内容： 变更申请部门 变更申请日期 变更计划实施日期 变更的内容 变更申请的性质（永久、临时） 变更项目的描述
5、 现状 变更理由 变更实施方案介绍 风险评估报告、财务评估报告（必要时） 附件： 变更项目的详细方案 必要的技术报告,11,步骤1：变更发起,变更的类型 计划性变更 临时性变更 仅对一段时间或若干批次有效 按计划变更执行 非计划性变更 按偏差处理 属永久性变更按计划性变更执行,12,步骤1：变更发起,变更的级别 O级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。 1级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。 2级变更：与注册法规相关的变更。,13,步骤1：变更评估,变更变更影响的范围 程序 文件 体系 供应商、合同方 验证 培训 注册/法规,14,步骤2：变更评估,评估的人员： 生产人
6、员 质量保证 研发人员 注册人员 法规事务 专业技术人员/工程师 安全/环保专业人员 上一级部门 其它,15,步骤2：变更评估,评估的结果： 确定变更的内容和措施 制定措施的负责人 制定具体的实施措施要求 变更措施的完成时间,16,变更评估项目（以工艺为例）,培训 文件 管理/操作程序 BOM 工艺路线数据表 处方 BPR 制剂部分 灌装部分 清洁部分 包装部分 检查部分 PIC部分 物料平衡,GMP 工艺验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 清洁验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 稳定性研究 加速稳定性考察 长期稳定性考察,17,变更评估项目（以工艺为例）,ERP系统数据库更新
7、 库房信息 QC信息 物料清单 设备清单,物料 影响到相关产品 涉及到委托加工方 涉及到委托实验室 升级或起草质量协议 创建新的物料编码 影响到供应商 法规 相关信息和支持文件备案 审批后的执行,18,变更评估项目（以试验方法、标准为例）,人员 实施培训 文件 影响的程序 质量标准 需新标准的说明 需微生物评估 影响剂量的准确性 影响取样说明 需要供应商批准,实验室设备 需新的设备 设备需要验证、校验 分析 影响当地方法的开发/验证/确认 影响批次整体考察 影响参考标准,19,变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）,物流 影响当地相关产品 需告知购买/运送 需要新的或升级质量协议 需要更改已
8、处理的订单 影响库存 限制产品的陪送 体系 需要新的或更新稳定性研究 需要在实验室管理系统更新数据 影响合同实验室的资格状况及服务协议,法规 与当地法规文件冲突 需要在当地政府机关备案 等待批准后才实施,20,步骤3：变更审批,审核人员 相关部门 注册部门 质量授权人 变更管理委员会 审批的结论 批准 有条件批准 不批准,21,步骤4：变更执行,原则 未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更 执行 按照变更方案执行变更措施 变更措施中的临时变更 对评估评估预计不足，导致变更结果的失控 完成书面执行报告 确认措施执行结果 完成日期 必要的书面报告记载,22,步骤5：变更执行确认
9、,确认部门： QA部门 确认内容： 变更措施执行情况 变更措施有效性的评估 变更正式执行日期 各项变更措施相关文件的关闭,23,变更处理相关部门的职责,变更申请部门 提供详细的变更方案、依据、 变更的执行 变更前的人员培训 QA 确认变更内容和支持的依据 对变更执行结果进行确认 变更处理文件的归档,24,变更文件的管理,变更申请的使用 相关部门 工作现场 变更申请的存档 确认所有的内容 相关变更内容执行的记载 变更申请的回顾 定期的汇总总结,25,案例1：检验方法改进,2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将
10、稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。 检验方法的变化 注册标准的复核 SOP的更新 方法验证,26,案例2：新供应商增加,2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。 供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计） 稳定性试验考察 合格供应商评定 工艺验证,27,案例3：生产场地调整,2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的
11、生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。 设施资料完善 SOP修订 部分设备验证 人员培训,28,案例4：设备改进,2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。 设备验证 工艺验证 预防维修 SOP、批记录更新,29,案例实践：水系统增加用水点,用水的目的与水质标准的符合性 增加用水点对风险评估 对原有系统的影响 对环境区域的影响 GMP法规的评估 项目实施方案的评审 验证的实施 SOP的修订 监测 运行 操作 培训 采购 生产的影响的评估,30,质量受权人对变更控制的关注点,自身的知识、经验和能力 关键的环节 程序/过程问题 时间如变更所需要的准备过程时间 使用的方便性如使用者和审查者实际所需时间 正确的信息如审查时非经常性要求额外信息 符合变更的限度如衡量利弊后最小投入 变更控制的执行 提出的变更达到预定的结果 能使预期外的变更以适应已有变更体系 没有实施变更 变更导致事先没有估计到的法规上的问题 计划外和计划内变更之比过高,31,谢谢,
