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1、雌孕激素制剂 的特点及临床应用,复方口服避孕药临床应用 中国专家共识 中华妇产科杂志2015 年 2 月第 50 卷第 2 期,复方口服避孕药 (combined oral contraceptives，COC) 是含有低剂量雌激素和孕激素的复合甾体激素制剂。主要通过抑制排卵，发挥避孕作用。 COC 除了避孕效果显著外，健康获益也远远大于其可能存在的风险。,复方口服避孕药临床应用中国专家共识的形成,COC 在我国育龄期妇女的使用率非常低。 临床医师对 COC 的获益和风险认知不足，对如何应用 COC 存在一些顾虑和误区。 中国妇产科及计划生育专家在 COC 应用的通用准则和方法的基础上，借鉴国
2、内临床用药经验及 WHO 和国外的相关指南，参考近年来发表的相关临床和基础研究的结果，结合国内临床实际情况，经过专家们共同努力形成了该共识。,COC 的避孕应用 一、COC的现状,从 1960 年第1个COC-Enovid 被FDA批准在美国上市至今，COC不断发展，体现在以下： (1)雌激素剂量由Enovid中的 150g减少到30-35g，甚至 20g。 (2)发现和应用更具有天然孕激素特性、不同类型的孕激素： 第1代孕激素伴有较强的雄激素作用，现已少用； 第2代，避孕效能更高； 第3代，与第2代相比，其抑制排卵的作用更强，且几乎无雄激素作用。新型孕激素有类似于天然孕酮的生理活性，并具有抗
3、雄激素的作用，有些还具有抗盐皮质激素的作用。 (3)不断改进COC给药方案：从最初模仿自然的 28 d 月经周期，到现代 COC的 21d 活性激素摄入期、之后为 7 d 的无激素间期HFI ，通过人为降低雌激素和孕激素的血液浓度来诱导每月的撤退性出血。近年来研发出 HFI 更短的 COC（如 24/4 方案：24 d 活性激素与 4 d HFI）能更好地抑制排卵并减少激素水平的波动，从而有可能降低激素撤退相关症状的发生率和严重程度。,二、COC 的避孕应用,要点： (1)COC 通过抑制排卵、改变子宫颈黏液性状、改变子宫内膜形态及功能、改变输卵管功能等多环节共同作用达到控制生育的目的。WHO
4、关于COC避孕效果的研究发现，导致COC避孕失败的主要原因是服药不规律和漏服。当1个周期中漏服3片甚至更多药片时，其妊娠的可能性最大。另外，如果同时正在使用影响肝酶代谢的药物，也会对 COC 的避孕效果产生干扰。 (2)COC具有高效、简便、可逆等优势。正确使用，COC 的避孕有效率可达99%以上。 (3)COC适用于健康育龄期妇女的常规避孕，但在使用时需排除禁忌证及风险因素。,COC 的不良反应：,(1) 类早孕反应 (2) 阴道流血 (3) 月经量减少或停经：这是因为 COC 会抑制子宫内膜增殖，导致月经量减少或停经。 (4) 乳房胀痛 (5) 体质量增加：水钠潴留。 (6) 皮肤褐斑 (
5、7) 极少数使用者可出现精神抑郁、头晕、乏力、性欲减退、皮疹、皮肤瘙痒等。,COC的长期使用安全性 一、COC与生育的关系,(1)COC 对生育的影响是可逆的，停药后即可恢复。 (2)COC 本身无致畸作用，不增加胎儿先天性畸形的风险，对染色体无影响。而且，停药后即可妊娠，无需等待 3-6 个月。 (3)COC 对生育力有保护作用：首先，COC 具有可靠的避孕效果，可减少了因流产导致的各种并发症及对生育的影响。其次，COC 还能调节月经，使妇女免于因月经失调所致的疾病。第三，COC 还能减少盆腔感染的发生，从而对输卵管的功能起到保护作用。,二、COC与心血管疾病的关系,1COC 使用与VTE：
6、VTE 发生风险与多种因素有关，包括高龄、肥胖、妊娠或产后、凝血因子基因突变、VTE家族和个人史、使用雌激素和孕激素、制动、手术或意外、长途飞行等。COC 中雌激素的剂量与 VTE 发生风险有关，降低COC中的雌激素含量，能明显降低 VTE 的发生风险。 2COC 使用与动脉血栓栓塞：动脉血栓栓塞（ATE；包括脑卒中和心肌梗死）发生风险与多种因素有关，主要包括高龄、吸烟、高血压、肥胖、糖尿病、脂代谢异常等。COC使用者中所有类型的动脉事件总发生率非常低。 3关于含不同孕激素COC与心血管疾病发生风险： (1)第3代孕激素COC发生VTE的风险略高于第2代孕激素COC，而含屈螺酮的COC发生VT
7、E的风险介于第2代与第3代孕激素COC之间。 (2)第2代孕激素COC发生ATE的风险高于第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC。 (3)新型COC(第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC)利大于弊，总体获益优于第2代孕激素COC。 总之，风险是存在的，但风险极低。临床医师在应用 COC 时应排除禁忌证，对有高危因素的妇女应根据实际情况而定，以求获益最大，风险最小。,三、COC 与恶性肿瘤的关系,1卵巢癌：COC 可降低卵巢癌的发生风险。首次服用的年龄越早，服用时间越长，卵巢癌的发生风险越低。这种风险降低在停用 COC 后可持续近 30 年。 2子宫内膜癌：COC 可显著降低子宫内膜癌的发病风险。
8、随着持续使用 COC 时间的延长，对预防子宫内膜癌的保护作用也逐渐增加，即使停用 COC 多年后预防子宫内膜癌的保护作用仍持续存在。 3乳腺癌：COC 使用情况与乳腺癌的风险关系，不同研究结论不一致，大多数研究的结论认为，无论近期还是以前使用过 COC，乳腺癌的发生率均与同龄的未使用者无明显差异或仅轻微增加；长期使用 COC 的妇女中，乳腺癌的发生率也未增加或仅轻微增加。 4子宫颈癌：COC 仅增加了感染 HPV 的妇女发生子宫颈癌的风险，对未感染 HPV 的妇女并无影响。 5结直肠癌：使用 COC 的妇女与从未使用过 COC 的妇女相比，结直肠癌的发病风险降低 15% 左右。,COC 的非避
9、孕应用 一、COC 对异常子宫出血的作用,异常子宫出血 (abnormal uterine bleeding，AUB) COC 可减少月经量，周期性使用可规律月经周期，连续使用可长期抑制月经，COC对各种无结构性改变的病因导致的 AUB 均有不同程度的治疗作用。,二、COC 对经前期综合征的作用,要点：经前期综合征 (premenstrual syndrome，PMS) 发病原因不清，激素波动导致黄体期的水潴留是PMS症状发生的重要影响因素。 具有抗盐皮质激素和抗雄激素作用的COC治疗 PMS ，可明显改善症状。,三、COC 对女性痤疮、多毛症的作用 （一）对女性痤疮的作用,要点： (1) 雄
10、激素水平增高或雄激素受体敏感性增加均可导致皮脂过量分泌，是导致痤疮发生的重要原因。 (2) 所有 COC 对痤疮均有潜在的治疗作用，对于有避孕要求的女性痤疮患者是理想的选择。 (3) 含有低雄激素活性孕激素的 COC治疗女性痤疮效果肯定。 COC 的治疗作用：COC 能抑制 LH 的分泌，从而减少卵巢间质细胞中雄激素的合成，减少皮脂的分泌。,（二）对女性多毛症的作用,要点： (1)育龄期妇女多毛症的主要与体内雄激素过多或对雄激素过度敏感有关，最常见的病因是PCOS。 (2) 含有第 3 代孕激素的 COC，以及含有抗雄激素作用孕激素的 COC 是治疗多毛症的一线用药。 (3)对于易栓症人群可考
11、虑使用含有第 2 代孕激素的 COC 治疗多毛症，以降低血栓风险。,四、COC 对子宫内膜异位症、子宫腺肌病及痛经的作用,要点： (1)COC是原发性痛经和子宫内膜异位症相关疼痛的一线治疗药物，并可以治疗子宫腺肌病相关疼痛和月经量增多，可选择周期性或连续用药。 (2)COC可以预防内异症手术后疼痛和异位囊肿的复发。 (3)不推荐COC用于治疗内异症合并不孕的患者。,五、COC 治疗 CPP,要点： (1)CPP 原因众多，应该积极查找病因，进行源头治疗。对内异症、子宫腺肌病和盆腔静脉淤血综合征等疾病导致的疼痛，推荐使用 COC、孕激素和 GnRHa治疗。 (2)COC 是治疗CPP首选的经济实
12、惠药物，连续用药效果可能优于周期性用药。 (3)COC有助于降低 CPP 发生率：COC使非意愿妊娠发生率和人工流产率降低，有助于减少流产后感染和官腔粘连，防止PID和异位妊娠发生，从而降低此类疾病引起的CPP。,六、COC 对子宫肌瘤的作用,要点： (1)COC 不影响子宫肌瘤生长，子宫肌瘤患者可以规范使用 COC。 (2)COC 不能缩小子宫肌瘤的体积，但可以减少月经量并控制月经周期。,七、COC 对 PID 的作用,要点： (1)COC的孕激素成分使子宫颈黏液的黏度增加并增厚，不利于细菌生长，子宫颈黏液栓的形成可以抑制细菌的上行感染途径，减少PID的发生。 (2)COC的规律使用可以减少
13、月经量及AUB的发生率，从而减少PID发生的机会。 (3)COC的使用可以减少非意愿妊娠的发生和随后的终止妊娠手术，在一定程度上减少了宫腔操作，减少 PID 发生机会。,八、COC 对子宫内膜息肉的作用,要点： (1)研究表明，使用 COC 与子宫内膜息肉负相关，是子宫内膜息肉的保护性因素。 (2)育龄期妇女，子宫内膜息肉保守治疗可以选择 COC 使用3-6个月。 (3)育龄期妇女，子宫内膜息肉切除术后联合COC治疗3-6个月，可以减少子宫内膜息肉的复发：手术后加用孕激素、COC 和孕三烯酮均能明显降低子宫内膜息肉的复发率。COC 和孕三烯酮的疗效优于孕激素，其中COC的接受性和依从性优于孕三
14、烯酮。,复方雌孕激素口服避孕药,21,炔雌醇环丙孕酮片( 达英35),炔雌醇0.035 mg+环丙孕酮2 mg 环丙孕酮通过竞争雄激素受体而阻断雄激素作用，是孕激素中抗雄性激素作用最强的。 治疗女性雄激素依赖性疾病如痤疮、妇女雄激素性脱发、多毛症以及 PCOS 患者的高雄性激素表现。治疗至少应持续6- 9个周期才能显效。 可显著改善与PCOS相关的内分泌紊乱，停药后易于恢复排卵。用于治疗青春期PCOS患者前必须详细告知家长及本人相应的适应证、禁忌证及注意事项。,复方雌孕激素口服避孕药,去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆),炔雌醇0.03 mg+去氧孕烯0.15mg 用于青春期功能性子宫出血的止血、子宫内
15、膜息肉、子宫内膜单纯性增生等。 早期子宫内膜异位症可用该药3-6个月，或在用孕三烯酮治疗后延用妈富隆治疗3-6个月。,复方雌孕激素口服避孕药,去氧孕烯炔雌醇片(美欣乐),炔雌醇0.02 mg+去氧孕烯0.15mg 是妈富隆的雌激素减量制剂，目的是使发生血栓的危险性更低，也减少恶心、呕吐等副反应，但撤药性出血略高于妈富隆。 由于含雌激素较低，孕激素的比例相对于妈富隆高，治疗子宫内膜异位症效果更好。,复方雌孕激素口服避孕药,屈螺酮炔雌醇片( 优思明),屈螺酮0.03 mg+炔雌醇3 mg 屈螺酮有抗盐皮质激素和抗雄激素活性，可对抗雌激素对肾素血管紧张素-醛固酮系统的影响，防止由于雌激素相关的水钠潴
16、留引起的肿胀和体重增加，明显减轻经前期水肿，服用期间一般不会增加体重，甚至可保持或稍低于服药前的体重水平； 可治疗经前综合征和经前焦虑症状。 优思明的抗雄激素作用对皮肤有良好的改善作用。,复方雌孕激素口服避孕药,26,序贯复方雌孕激素制剂和联合制剂,配方特点 周期前半期用雌激素，后半期是雌激素加孕激素 雌孕激素序贯疗法可调节月经周期，保护子宫内膜和防止子宫内膜增生，降低子宫内膜癌发生率。 但雌孕激素序贯疗法并不抑制排卵，故不能避孕，可能怀孕。 联合制剂的每片药中都含有雌、孕激素，每天用药，连续用药不停，无撤药性出血。适用于绝经后。,戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片 (克龄蒙),共21片，前11天的片剂每片含戊酸雌二醇2mg，后10天的片剂每片含戊酸雌二醇2mg+环丙孕酮1mg。 月经第5天开始服药，依次每日1片，停药7天服下周期药，停药期有撤药性出血。 临床使用可建立可预知的月经周期，用于补充自然或人工绝经相关的雌激素缺乏，改善绝经期出现的潮热、外阴阴道萎缩、性交困难、尿失禁以及睡眠障碍，情绪变化等症状，并对皮肤有改善作用，从而提高妇女生活
