rta蛋白与鼻咽癌

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1、鼻咽癌肿瘤标志物鼻咽癌肿瘤标志物Rta-IgGRta-IgGRta-IgGRta-IgG 在临床检验中的应用在临床检验中的应用 谢小兵谢小兵 解决六个问题 1.Rta是鼻咽癌特异性肿瘤标志物的科学依据？ 2.检测鼻咽癌灵敏度和特异性的临床证据？ 3.Rta与其他EBV标志物联检的好处？ 4.为什么要做鼻咽癌筛查？ 5.Rta抗体阳性怎么办？ 6.Rta定量检测的临床意义？ 一、一、Rta是鼻咽癌特异性肿瘤标志物是鼻咽癌特异性肿瘤标志物 基础研究的几件大事 20世纪70年代曾毅博士与法国巴斯德病毒研究院合 作，首创使用细胞免疫酶法检测血清EBV衣壳抗原 （CA，capsid antigen）抗

2、体IgA，证明病毒活跃复 制，间接推断鼻咽癌。 1984年Baer在Nature杂志发表了EBV基因组序 列，为阐明EBV和鼻咽癌发生的关系奠定了基础。 Zalani等（1996）首先发现EBV immediate early gene（立早基因）BRLF1仅在上皮细胞中被激活表 达编码蛋白Rta；其后，Yoshizaki等（吉崎, 1999） 证明了编码蛋白Rta是诱导鼻咽癌上皮细胞分裂癌 变的元凶。为研究鼻咽癌标志物奠定了基础。 基础研究的几件大事 中国旅美科学家胡怀忠博士及其团队首先证明检测 血液中Rta抗体能特异性地检测出鼻咽癌（2000, 2001）。 同昕同昕“站在科学巨人的肩膀上

3、站在科学巨人的肩膀上”，将Rta的研究成果 在中国实现产业化，研制出独家专利产品Rta-IgG 抗体ELISA法检测试剂盒，2009年获得CFDA产品 注册证，成为首个被药监局批准在说明书上写明可 用于 “鼻咽癌辅助诊断及相应临床管理鼻咽癌辅助诊断及相应临床管理”的产品。 EB病毒感染病毒感染 1964年EpsteinAchongBarr在The Lancet报告发现 于非洲的一种新的非常小的疱疹病毒，命名为Epstein- Barr Virus（EBV）。 EBV的结构特征：极具粘附力的囊膜，极易合成的衣壳， 双链DNA基因组 唾液传染，全球95以上的成人携带此病毒，主要侵犯并 潜伏在B淋巴

4、细胞内。一旦被激活，EBV基因组呈现两种 感染转归(Ganem, 2007; Rickinson and Kieff, 2007) ： Productive Infection（病毒裂解复制）（病毒裂解复制）: DNA extrachromosomal genomes replicate to produce mature progeny viruses, leading to the formation of benign warts. Non-Productive Infection（致癌因子表达）（致癌因子表达）: DNA integrates into the host genome,

5、 it chronically expresses its oncogenic early proteins, fails to replicate, and elicits cancers (Moody and Laimins, 2010). EB病毒基因谱：病毒基因谱：Rta 蛋白是进入裂解期的启动蛋白蛋白是进入裂解期的启动蛋白 Feng 曾毅;以Rtac2/3为抗原用于鼻咽癌病人检测的初步研究J;中华微生物学和免疫学杂志;2006年11期 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 Rta-IgG檢測鼻咽癌：國內臨床檢測驗證 試驗單位試驗單位鼻咽癌數鼻咽癌數正常對照正常對照 檢測結果檢測結果

6、靈敏度靈敏度特異性特異性 廣東中山醫大臨檢中心 2010年8月 19133791.995.6 福建中醫藥大體檢中心 2011年10月 20100085.091.9 廣州中山大學免疫學系 2010年5月 30050092.794.5 四川華西醫大腫瘤學系 2009年11月 27435390.591.8 廣西醫大腫瘤研究中心 2009年12月 57250086.793.9 廣東四會市腫瘤研究所 2009年5月 51030089.298.4 合計合計合計合計1867186718671867299029902990299089.3%89.3%89.3%89.3%94.4%94.4%94.4%94.4%

7、 报报CFDA注册审批：注册审批：Rta/IgG临床实验数据临床实验数据 单位内容 鼻咽癌病人组 数目 正常对照组 数目备注 中山大学附属肿瘤中山大学附属肿瘤 医院医院 RtaIgG阳性825 RtaIgG阴性1895 总数100100 灵敏度82% 特异性95% 广西医科大学附属 肿瘤医院 RtaIgG阳性22529 RtaIgG阴性49324 总数274353 灵敏度82.12% 特异性91.78% 福建省 肿瘤医院 RtaIgG阳性7710 RtaIgG阴性2390 总数100100 灵敏度77% 特异性90% 于2009年5月由CFDA评审 专家组建议，经CFDA批准， 成为首个在说明

8、书上标注 “用于鼻咽癌的辅助诊断和 相应的临床管理”的试剂盒 产品。 Rta-IgG阳性率的一个回顾性调查 中山大学肿瘤防治中心黄培钰等报导（中华医学杂志，2013）， 131例经病理确诊的不同临床分期的鼻咽癌患者血清进行Rta-IgG抗 体进行检测，证明证明Rta-IgG阳性率随着临床分期的增高而增高，特别阳性率随着临床分期的增高而增高，特别 在在III、IV期间有显著性差异，能很好反应肿瘤消长，有助于评估鼻咽期间有显著性差异，能很好反应肿瘤消长，有助于评估鼻咽 癌患者病程和有望成为分期系统的分子指标。癌患者病程和有望成为分期系统的分子指标。 临床分期例数Rta-IgG阳性（例）阳性率 I3

9、133% II171376% III664771% IV454191% 创新产品Rta/IgG引发一系列临床研究 Rta/IgG试剂盒的问世，引起了新一轮用EB病毒抗原检测鼻咽癌的临床应 用研究热潮，除了前述的很多Rta/IgG效果验证的成果发布以外，研究课 题在不断地深入扩展，包括Rta/IgG在自然人群中筛查鼻咽癌的前瞻性研 究、监测治疗效果和预后判断、与其他靶标联合检测的研究、以及与其 他不同的检测方法比较研究，等等。 Rta/IgG检测鼻咽癌受到的广泛关注 在第八届全国鼻咽癌学术会议上 大会演讲“Rta：鼻咽癌新靶标” 2012年海峡两 岸鼻咽癌高峰 会演讲“Rta： 一个新的鼻咽 癌

10、肿瘤标记物 参加2011年卫生部早诊早治项目 鼻咽癌培训班，介绍Rta/IgG检测 各 种 鼻 咽 癌 会 议 期 间 ， 介 绍 Rta/IgG检测的展台受到同行关注 技术人员应用 户 要 求 做 Rta/IgG检测技 术培训 2013年香港癌症诊断与治疗研讨会，UCLA翟教 授大会发言： Rta - a blockbuster biomarker of the nasopharyngeal carcinoma 2013年11月澳门卫生局临检中心主办癌症诊断 新趋势讲座，UCLA翟教授主讲：Rta - 鼻咽癌 最新一代標誌物 2012年1月Rta抗体检测列入卫生部临床检验目录中 国家卫生计生

11、委公布国家卫生计生委公布 2013版医疗机构临床检验项目目录版医疗机构临床检验项目目录 再次收录Rta为独立临床检验 新项目（#1122） Rta发明专利成果应用于临床，在国际上首先研制出检发明专利成果应用于临床，在国际上首先研制出检 测鼻咽癌的产品：测鼻咽癌的产品：Rta/IgG抗体检测试剂盒抗体检测试剂盒 创新点：创新点： 早早 - Rta 蛋白是细胞刚刚开始分裂癌 变时表达出的分子靶标，因此检测血 液中Rta抗体IgG，可以在癌肿出现之 前早期作出诊断。 准准 -Rta 仅在鼻咽癌细胞中高量表达， 因此对诊断鼻咽癌具有特异性。 适于高发区大规模筛查 被药监局批准在产品说明书“产品适用范围

12、”一 项里明确标明：“本试剂盒主要用于鼻咽癌的 辅助诊断及相应临床管理” 质量标准通过欧盟CE认证 生产体系通过ISO13485认证 省份-城市单位名称 福建 福州福建医科大学附属协和医院 福州福建省肿瘤医院 福州福建省立医院 福州福州市第一医院 广东 广州南方第三附属医院 广州广州市肿瘤医院 广州华侨医院 深圳深圳南湾医院 深圳麒麟山庄干部疗养院 深圳深圳第二人民医院 珠海珠海中医院 珠海珠海妇幼保健院 珠海珠海第二人民医院 阳江阳江中医院 阳江阳春人民医院 肇庆肇庆市第一人民医院 肇庆肇庆市第二人民医院 江门五邑中医院 东莞东华医院 海南海口海口人民医院 北京首都医科大学附属北京同仁医院

13、陕西西安西安交通大学第一附属医院 山东潍坊潍坊医学院附属医院 香港伊丽莎白医院肿瘤科 澳门镜湖医院耳鼻咽喉科 目前，内地和港澳有25家医院使用Rta/IgG检测试剂盒 三、三、Rta与其他与其他EBV标志物标志物 联检的好处联检的好处 全方位覆盖 提高检测灵敏度，特别适于筛查 EBV 抗体的临床意义 抗体类型出现时间血中持续时间临床意义 VCA IgMEBV感染临床症状出现时48周 EBV原发感染的最佳标志物;再度 激活时无lgM IgAEBV感染临床症状出现时半衰期很长既往和新近EBV感染的标志物 NA1IgAEBV感染起病后34周半衰期很长 EBV感染B淋巴细胞后，首先表达 的病毒潜伏期抗

14、原 RtaIgG鼻咽部细胞分裂时 随BRLF1基因表 达水平变化 EBV裂解诱发鼻咽癌的早期标志 物 EAIgAIM/NPC起病后34周36个月 重症传染性单核细胞增多症病人 和中晚期NPC病人出现 Rta-IgG联合联合VCA-IgA提高了高危人群筛查的阳性预测值提高了高危人群筛查的阳性预测值 郭丽萍 等.EB病毒抗体联合检测在筛查鼻咽癌高危人群中的应用价值J. 中国医药指南,2012,10(10):26-27. 收集2010年3 月至2011年10月广西某社区体检的企事业职工的血清共6201份， 先用VCA/IgA检测，阳性样品用Rta/IgG检测。 Rta-IgG联合联合VCA-IgA，

15、EA-IgA大大提高了鼻咽癌大大提高了鼻咽癌 诊断的灵敏度，特异性诊断的灵敏度，特异性 蔡永林等.EB病毒抗体联合检测在鼻咽癌血清学诊断中的价值.南方医科大学学报,2010,30(12):2746-2748. 华南肿瘤学国家重点实验室 中山大学肿瘤防治中心检验科 中心主任刘万里教授的研究组通过检测 131例治疗前的鼻咽癌患者、52 例非鼻 咽癌的头颈部相似症状病例和148例健 康体检者的血清和血浆评价Rta/IgG、 VCA/IgA、EA/IgA和EBV-DNA四种指 标在诊断鼻咽癌中的临床应用价值。 结论： 四项联合检测灵敏度97.7%，阴性 预测值98.2%。 EBV-DNA、Rta-Ig

16、G抗体对患者临 床分期有重要意义，能很好反映肿 瘤消长，有助于评估鼻咽癌患者病 程和有望成为分期系统的分子指标 中山医大肿瘤检验科：联合检测EB病毒不同抗体及EB病毒DNA在鼻咽癌血清学诊断中的价值 联合检测结果判读卡 Rta检测与鼻咽癌病理诊断的关系检测与鼻咽癌病理诊断的关系 科学提示：科学提示：Rta/IgGRta/IgG鼻咽癌肿瘤标志物鼻咽癌肿瘤标志物 与检测与检测EBEB病毒的抗体有根本概念的不同病毒的抗体有根本概念的不同 VCA-VCA-既往和新近感染标志既往和新近感染标志 物物 EA-EA-早期抗原早期抗原 晚期表达晚期表达 NA1-NA1-潜伏感染标志物潜伏感染标志物 EBEB病毒抗体检测病毒抗体检测 Rta/IgGRta/IgG 检测检测 CFDACFDA批准用于鼻咽批准用于鼻咽 癌早期辅助诊断癌早期辅助诊断 鼻咽癌检测鼻咽癌检测 不是所有的不是所有的EBEB病毒