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1、1,模块4 药品研发阶段的管理,2,Main contents,1、药物研究开发的特点 2、为什么进行药品注册管理？ 3、什么是药品注册？ 4、新药如何进行注册管理？ 5、进口药品、已有国家标准药品如何管理？ 6、药品知识产权基本知识,3,第一节 药品注册管理概述,4,一、药品研究开发的特点,（一）药品研究开发的主要类型 药品研发Research and Development, R&D 研究开发新原料药 新化学实体（New Chemical Entity， NCE） 新分子实体（New Molecular Entity， NME) 新活性实体（New Active Substances， N
2、ASs) 已知化学物用作新药 已上市药物结构改造me-too药 已上市药物延伸性研究新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料,5,（二）药品研发的竞争与风险 新药开发：高投入 一个有价值的新药，往往需要花费1012年的时间，平均耗资大约在10亿美元左右,6,药物研发的漫长道路,7,R&D之路，谁能走到最后？,8,新药开发： 高风险、成功率低 药害事件不断，代价惨痛 高利润,9,二、药品注册管理发展概况,（一）20世纪上半叶美国开始新药安全性管理 1906年 美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法 律 联邦食品、药品、化妆品 未对药品注册提出要求,10,（一）20世纪上半叶美国开
3、始新药安全性管理 1938年 食品、药品和化妆品法 背景：1937年磺胺酏剂事件 *增加了化妆品管理规定 *要求药物必须经过充分安全性试验 *明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书,二、药品注册管理发展概况,11,（一）20世纪上半叶美国开始新药安全性管理 1951年 Durham-Humphrey 修正案（达拉姆-汉弗莱修正案 ） 通过标示要求的不同，界定了处方药与非处方药 按照注册处方者的医嘱销售的，或者是在处方者 的监督下给药的，可以免除标示，但必须在标签 上注明：联邦法律禁止没有处方配方发药。,二、药品注册管理发展概况,12,（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理
4、 1、 1962年Kefauver-Harris修正案 背景：震惊世界的“药害”反应停事件 进一步强调药品的疗效和安全性。 *新药上市前，生产商须提交充分的有效性和安全性证据。 *生产商必须注册，并检查生产场地。 药品生产必须符合GMP，否则即被认为是掺假药品。 *FDA负责处方药广告的管理，联邦贸易委员会继续负责非处方药广告的管理。 *规定了新药审批和研究中新药审批的程序,二、药品注册管理发展概况,13,（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理 2、1980年FDCA修正案 明确新药审批程序，缩短新药审批时限 凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审批， 规定药品质量标准制度
5、、药政视察员制度、药品不良反应 报告系统等,二、药品注册管理发展概况,14,（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理 3、加强药品注册管理立法 定义新药，明确药品注册范围； 明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册； 规定申请和审批程序； 规定申请者必须提交的研究资料； 制定各项试验研究指南； 实行GLP和GCP,二、药品注册管理发展概况,15,（三）20世纪90年代药品注册管理的进展 1新药审评工作标准化、规范化发展 2将新药经济学研究列入注册规定范围,二、药品注册管理发展概况,16,我国新药管理的法制化,1978年卫生部、国家医药管理局发布新药管理
6、办法（试行） 1985年卫生部发布新药审批办法 1999年SDA修订发布新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法 1999年SDA发布药品非临床试验质量管理规范（试行）和药品临床试验管理规范（试行）,二、药品注册管理发展概况,17,2002年SDA发布药品注册管理办法（试行） 原新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法废除 依据TRIPS协定，将新药概念缩小为“未曾在中国境内上市销售的药品” ，取消了与专利法不接轨的原行政保护。 2003年SFDA修订药物非临床研究质量管理规范（GLP）
7、，药物临床试验质量管理规范（GCP） 2005年SFDA发布药品注册管理办法 2007年SFDA发布新版药品注册管理办法,18,三、药品注册分类,中药、天然药物注册分为9类 化学药品注册分为6类 生物制品注册分为15类,19,（一）中药、天然药物注册分类 （1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。 （2）新发现的药材及其制剂未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂。 （3）新的中药材的代用品。 （4）药材新的药用部位及其制剂。,三、药品注册分类,20,（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中 提取的有效部位制成的制剂。 （6）未在国内上市销售的由中
8、药、天然药物制成的复方 制剂。 包括：传统中药复方制剂，现代中药复方制剂，天然药 物复方制剂，中药、天然药物和化学药物组织的复方制剂。 （7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制 剂。 （8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 （9）已有国家标准的中药、天然药物。,21,（二）新化学药品注册分类 （1）未在国内上市销售的药品： 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及 其制剂 由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物； 新的复方制剂。 （2）改变给药途径且尚未
9、在国内外上市销售的药 品。,三、药品注册分类,22,（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的 药品： 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制 剂剂型，但不改变给药途径的制剂； 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂剂 型，但不改变给药途径的制剂； 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,23,（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 （5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 （6）已有国家标准的原料药或制剂。,24,（三）生物制品注册分类（预防15类）,
10、（1）未在国内外上市销售的疫苗。 （2）DNA疫苗。 （3）已上市销售疫苗变更新的佐剂。 （4）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。 （5）采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。 （6）已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 （7）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。,25,（8）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。 （9）更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗。 （10）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。 （11）改变给药途径的疫苗。 （12) 改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途
11、径的疫苗。 (13) 改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。 (14) 扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。 (15) 已有国家药品标准的疫苗。,26,（三）生物制品注册分类（治疗 15类）,（1）未在国内外上市销售的生物制品。 （2）单克隆抗体。 （3）基因治疗、体细胞治疗及其制品 （4）变态反应原制品。 （5）由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 （6）由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 （7）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。,27,（8）含未经批准菌种制备的微生态制品。 （9）与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（
12、包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 （10）与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 （11）首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 （12）国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。,28,（13）改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 （14）改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 （15)已有国家药品标准的生物制品。 112 类的制品应当按新药要求进行临床试验； 1315 类的制品
13、一般仅需进行期临床试验，临床试验例数不少于200例。,29,四、 药品批准文号与药品注册证号管理药品注册管理办法 总 则 药品注册的申请与基本要求 药物的临床前研究 药物的临床试验 新药的申报与审批 已有国家标准药品的申报与审批 进口药品的申报与审批 非处方药的注册 药品补充申请与审批,30,药品的再注册 药品注册检验的管理 药品注册标准的管理 药品注册的时限和一般规定 复审 法律责任 附则,31,四、药品批准文号与药品注册证号管理,（一） 药品注册管理办法中的基本概念和类型 1、药品注册 registration of drugs SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序， 对拟上市销
14、售的药品的安全性、有效性、质量可控 性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批 过程。,32,2、药品注册申请人 提出药品注册申请，承担相应法律责任，并 在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的 机构。,（一）药品注册管理办法中的基本概念 和类型,33,3、药品注册申请的基本类型 药品注册申请包括新药申请、已有国家标准 药品的申请、进口药品申请和补充申请。,（一） 药品注册管理办法中的基本概念和类型,34,3、药品注册申请的基本类型 （1）新药申请 未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。 已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的，按照新药申请程序申报 。,（一）药品注册管理办法中的基
15、本 概念和类型,35,3、药品注册申请的基本类型 （2）已有国家标准药品申请 即：仿制药品申请 生产国家食品药品监督管理局已经颁布正 式标准的药品的注册申请。,（一） 药品注册管理办法中的基本 概念和类型,36,3、药品注册申请的基本类型 （3）进口药品的申请 在境外生产的药品在中国境内上市销售的 注册申请。,（一） 药品注册管理办法中的基本 概念和类型,37,3、药品注册申请的基本类型 （4）补充申请 新药申请、已有国家标准药品的申请或者 进口药品申请经批准后，改变、增加或取消 原批准事项或内容的注册申请。,（一） 药品注册管理办法中的基本概念和类型,38,3、药品注册申请的基本类型 （5）
16、进口药品分包装的申报与审批 指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。,（一） 药品注册管理办法中的基本概念和类型,39,（6）药品再注册 药品批准证明文件有效期满后继续生产、进口的药品 实施的审批程序。 SFDA核发的药品批准文号、进口药品注册证或 者医药产品注册证的有效期为5年。 有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当 在有效期届满前6个月申请再注册。,（7）非处方药OTC的申请,40,（二）药品批准文号与药品注册证号管理,新药证书号： 国药证字H（Z、S ）4位年号4位顺序号 H-化学药品 Z-中药 S-生物制品 J-进口药品分包装 进口药品注册证号： H（Z、S 、J ）4位年号4位顺序号如 H20040797,41,药品批准文号： 国药准字H（Z、S、J）4
