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1、内容,实验流行病： 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,一、 概 述,未加任何干预措施,实验研究,调查研究,实验研究与调查研究的主要区别,主动加干预措施,一、 概 述,同质 总体,试验组,对照组,出现结局,未出现结局,出现结局,未出现结局,比较,时间,起点,收集资料的方向,一、 概 述,实施干预 前瞻观察 随机分组 设置对照,一、 概 述,特征,按研究场所划分 临床试验（clinical trial） 现场试验（field tr
2、ial） 社区试验（community trial） 个体试验（individual trial） 按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）,一、 概 述,分类,临床试验研究的结构示意图,研究对象 (病人),实验组 (干预组),无效,无效,有效,对照组,有效,一、 概 述,现场试验（field trial）,个体试验,社区试验,一、 概 述,个体试验研究的结构示意图,研究对象 (未患病者),实验组 (干预组),无效,无效,有效,对照组,有效,一、 概 述,临床试验 设计的要素,研
3、究因素,研究对象,效应指标,二、 临床试验设计要素,选择研究因素应该注意的问题： 研究因素的性质和强度 研究因素的数量 研究因素的标准化,二、 临床试验设计要素,研究因素（intervention）,目标人群（target population） 研究结果能够适用和推论到的人群 合格人群（ eligible population） 按照严格定义和计算纳入的合格对象人群 研究对象（study participants） 为研究提供资料且研究结果唯一直接适用的一部分个体,二、 临床试验设计要素,研究对象（study participants）,有公认的诊断标准，并有纳入标准和排除标准；符合纳入标准
4、的研究对象应按顺序尽量纳入； 研究对象应能获得健康效益； 选择有代表性的研究对象； 选择预期发病率高的人群作为研究对象； 应获得研究对象的知情同意书； 应选择依从性好的患者作为研究对象； 尽量不选择志愿者。,二、 临床试验设计要素,选择研究对象的原则,研究因素的有效率 研究事件或疾病的发生率 显著性水准 检验效能 检验的单双侧,影响因素,二、 临床试验设计要素,样本含量的估计,二、 临床试验设计要素,效应指标（outcome）,临床试验结局治疗作用和副作用 结局变量的类型,选择效应指标应该注意的问题： 指标的关联性 指标的特异性 指标的客观性 指标的真实性和可靠性,二、 临床试验设计要素,临床
5、试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、 临床试验设计的原则,科学地评定药物疗效或措施效果 排除非研究因素对疗效的影响 确定治疗的毒副反应的可靠方法 消除霍桑效应 消除安慰剂效应,对照的原则（control）,三、 临床试验设计的原则,设置对照的意义,按选择对照的方法分类 随机对照（randomized control） 非随机对照（non- randomized control）,三、 临床试验设计的原则,对照的类型,同期非随机对照临床试验： 该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组和对照组。 优点：易被患者和医生接受，可以避免来自患者的偏倚。 局限性：不同病区或病房收治的
6、患者，其基本临床特征和主要预后因素的分布可能不均衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。,三、 临床试验设计的原则,空白对照（blank-control）,安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有药理作用的类似物。 目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。,按对照的性质分类 有效对照（标准对照standard control）,安慰剂对照（placebo-control）,三、 临床试验设计的原则,对照的类型,按照设计方案分类 自身对照（self control） 平行设计对照 交叉设计对照（cross-over design control） 历史性对
7、照（historical control）,三、 临床试验设计的原则,对照的类型,自身对照（self control）临床试验： 优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象。 局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价,三、 临床试验设计的原则,病人,试验组,对照组,有效,无效,有效,无效,图1 平行随机对照试验示意,随机分组,治疗后随访,判断结果,三、 临床试验设计的原则,病人,随机分组,B组2方案,A组2方案,有效,无效,有效,无效,洗脱期,洗脱期,A组1方案,B组1方案,有效,有效,无效,无效,图2 交叉设计试验示意图,交叉设计对照（cross-ove
8、r design control）临床试验： 优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型。 局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用。,三、 临床试验设计的原则,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、 临床试验设计的原则,目的 使实验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素。 方法,三、 临床试验设计的原则,随机原则,完全随机化（complete randomization） 区组随机化（block randomization） 分层随机化（stratified
9、randomization）,1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A,以三种处理为例： 以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、 临床试验设计的原则,重复（replication）是消除处理因素影响的一个重要手段。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,盲 法,重复原则,三、 临床试验设计的原则,类别：,单盲法（single blind）,双盲法（double blind）,三盲法（
10、triple blind）,意义：克服研究对象和研究者的心理 影响及主观偏见。,三、 临床试验设计的原则,盲 法,不能避免观察者和设计者的主观偏倚，易造成实验组和对照组的不均衡。,单盲试验设计,优点,避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；对研究对象的安全有利,缺点,方法复杂，较难实行；一旦出现意外，较难及时处理。,双盲试验设计,优点,可以避免研究对象和观察者的主观因素所带来的偏倚。,缺点,实际实施起来很困难。,三盲试验设计,优点,较好地避免了偏倚。,缺点,双盲法和双盲双模拟法示意图,双盲法,双盲双模拟法,A药,B药,A药,B药,试验药 1 A药安慰剂,对照药 2 B药安慰剂,服A药组：,(A试验
11、药，B安慰剂 14),服B药组：,(B试验药，A安慰剂 23),3,4,四、 临床试验的结果评价,常用分析方法 临床试验效果的主要评价指标 临床试验的评价标准,ITT（Intention-TO-Treat意向性治疗)，处理策略是以想要治疗的受试者（即计划好的治疗进程），而不是基于实际给与的治疗措施为基础进行的评价，可以对效果做最好的评定。其结果是分到一个处理组的受试者即应作为该组的成员被随访评价和分析，而不管他们是否依从计划的处理过程。因此，做ITT分析的数据集一定是全分析集，是尽可能接近意向性处理原则的理想的受试者集，由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除受试者得出，未完成的数据观测
12、值以最后一次观测值转接到最后的观测值。,四、 临床试验的结果评价,PP(Per-protocol)分析,符合方案集分析。PP分析是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。 由于分析集的差异，ITT分析与PP分析总是结果不相同，从方案集中排除相当大比例的受试者，对试验结果总是会产生影响，因此，一个临床试验规定，依从性不能低于80%。如果一个试验的依从性低于80%，则意味着试验失败。 按实际治疗分析,四、 临床试验的结果评价,有效率,治愈率,生存率,保护率,效果指数,临床试验效果的主要评价指标,四、 临床试验的结果评价,还可计算： 相对危险度
13、（relative risk，RR） 若结局为不良事件的发生，则RR为治疗组发生不良事件（adverse outcome）的危险度除以对照组的危险度。 RR=治疗组不良事件发生率/对照组不良事件发生率,RRR表示与对照组相比，其不良事件减少的相对数。 RRR=（对照组不良事件发生率-治疗组不良事件发生率）/对照组不良事件发生率。 RRR表示与对照组相比，治疗组不良事件减少的百分比。或对照组不良事件发生者中，有百分之多少是由于未使用该干预措施。, 相对危险度的减少（relative risk reduction，RRR）,ARR为对照组事件发生率（危险度）减去治疗组事件发生率（危险度） ARR表
14、明治疗组由于采取某干预措施，减少的不良事件发生率。 若为收益指标如治愈率、有效率等，RRR可改为RBI（relative benefit increase，相对效益增高），ARR可改为ABI（absolute benefit increase，绝对效益增高）。, 绝对危险度减少（absolute risk reduction，ARR）,如：预防食管静脉出血的RCT中，ITT（intention-to-treat analysis）分析结果显示二年中对照组出血率为61%，而-受体阻滞剂治疗组出血率为26%。 RR=26%/61%=0.43 RRR=（61%-26%）/61%=57% ARR=61
15、%-26%=35%,可直接用于临床，它解释了某种干预措施的特异性治疗结果，可作为对病人具体处理时的决策工具。 NNT指预防一例不良事件需要治疗的病人数。NNT是ARR的倒数，NNT=1/ARR。也可计算引起危害性所需的数字NNH（number needed to harm）。, 需要治疗的病人数（number needed to treat，NNT）,应用NNT应注意： 1）它以数字形式出现，是一种点估计。要解决这一问题，可计算NNT95%可信区间（95%CI）。 (2)不同疾病之间比较NNT是不恰当的，尤其当效应结果不同时。,（3）NNT没有固定的量，一种干预措施的NNT不仅依赖治疗本身，还
16、取决于基线危险度，即在基线时病人出现该结果的可能性。 文献中提到的NNT必须根据自己病人的基线危险度加以调整。首先算出病人治疗前与对照组病人相比的相对危险度F，再用NNT除以F。 （4）NNT是由特定时间的研究结果得出来的。只有当治疗结果相同，并在同一段时间内进行检测时，这种比较才是有效的。,防治效果是否从RCT中获得 是否报告了全部的临床结果 是否详细介绍研究对象的情况 是否同时考虑临床意义和统计学意义 是否介绍防治措施的实用性 论文结论中是否包括了全部研究对象,临床试验的评价标准,序贯试验,1、概念 序贯试验（sequential trial）又称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，
