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1、抗生素的药代及药效动力学特点,药代动力学： 血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化 药效学： 血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系,时间-血浆浓度变化曲线,传统抗生素的药代动力学特点,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission
2、. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,这条时间血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段吸收、分布、代谢和清除。大部分传统抗生素在数小时内被清除。,吸收 血清 排泄,传统抗生素的药代动力学,组织间隙,+/- 细胞,对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没有浸润到组织细胞。,传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性,Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,由于传统的抗生素特征性地不
3、在细胞中蓄积，因此组织浓度一般都要比血清浓度低。以- 内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1.1。,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗生素的药效学,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,Antibiotic concentration,MIC,Time,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗生素的药效学,TMIC是预测体内内酰胺疗效的
4、主要PK/PD参数 TMIC达4050就可获85100细菌清除率 中性粒细胞减少动物模型 无PAE时， TMIC需达90100，故宜持续静脉滴注 有PAE时， TMIC需达5060，故必须多次给药方案,-内酰胺类,氨基糖苷类,浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外13h，体内10h） PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳参数值为Cmax/MIC= 812（药效学折点） 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药,氟喹诺酮类,浓度依赖型杀菌剂，1.52.5h后效应 PK/PD参数 AUC24/MIC 最佳参数值（break point） G-细菌 AU
5、C24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍），临床治愈率80，细菌学治愈率82 SP AUC24/MIC为2532,大环内酯类,红霉素等老一代大环内酯类 PK/PD参数TMIC 最佳参数值TMIC 4050 希舒美等新一代大环内酯类 PK/PD参数 AUC24/MIC 最佳参数值 AUC24/MIC = 25,独特的药代，治疗的突破,希舒美的药代动力学,Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.,分子结构,希舒美为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 希舒美为红霉素衍生物
6、，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一个碳原子使希舒美成为15元环结构3。,通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。,希舒美 药代动力学,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.,希舒美 药代动力学,血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）,摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。,和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测
7、到药物浓度。,Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82,健康志愿者，口服或静脉给予希舒美 500mg后的血清药物浓度曲线,希舒美 药代动力学,健康志愿者口服希舒美每日500mg，联服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度,3-Day,5-Day,288,240,192,144,96,48,0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,时间 (小时）,平均药物浓度 (mg/L),Data on file, Pfizer Inc,希舒美药代动力学,口服给药后，希舒美快速吸
8、收入血。,希舒美 药代动力学,Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s,血清药物峰浓度0.4mg/l 多房室分布，下降缓慢,500mg，口服后,经小肠快速吸收 23小时血清浓度达峰值,年龄、抗酸药物不影响吸收 与食物同服不影响吸收,吸收后希舒美快速分布到组织中。,希舒美 药代动力学,希舒美不单单分布在组织间液，同时也在组织细胞内蓄积。
9、但是药物在细胞内不受限制。,希舒美同时也弥散到细胞外，回到组织间液和血流。 细胞、组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度。,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,高而稳定的组织浓度,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.,希舒美 500mg单
10、剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）,希舒美 药代动力学,a:首次给药后24小时标本 b:首次给药后1012小时标本 c:首次给药250mg，bid，q12h d:单次给药500mg后19小时,健康成人口服 希舒美 500mg后的组织浓度,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,希舒美 药代动力学,希舒美 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microb
11、iol Infect Dis 1991;10:868-871,希舒美 药代动力学,内酰胺类和希舒美的组织穿透性（组织/血清比例）,希舒美 药代动力学,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infe
12、ct Dis 1991;10:868-871,希舒美 药代动力学,单剂给予希舒美500mg后,对希舒美组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础。 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90 。,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemo
13、ther 1990;25 (Suppl A):73-82.,希舒美 药代动力学,Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.,希舒美 药代动力学,扁桃体 前列腺 子宫颈 血 清,2,5,10,20,50,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),1.0,浓度(mg/kg或mg/l),化脓性链
14、球菌(A组) 肺炎链球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原体 肺炎支原体,流感嗜血杆菌,嗜肺军团菌,MIC90,希舒美 500mg, 每日一次，连服3天,希舒美 药代动力学,Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82,希舒美在呼吸道组织、肺泡巨嗜细胞中高浓度、长时间的持续存在,行选择性肺部手术病人使用希舒美后肺内各部位的药物浓度,希舒美 药代动力学,希舒美 12g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示，药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90。,组织浓度是血清浓
15、度的10-100倍 平均组织半衰期长达68小时，保证了临床治愈率,希舒美 药代动力学,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,希舒美与-内酰胺类、传统大环内酯类和喹诺酮类不同，其体内分布容积更大，能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室，在细胞、组织和血清房室之间形成一个动态平衡，并主要进入组织细胞内室，对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义,希舒美 独特的房室模型 ,优化体内分布,希舒美 药代动力学,体内的流向模型,希舒美药代动力学,血清,吸收,排泄,血清,组织间隙,组织间隙,吞噬小体,溶酶体,细胞内,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美迅速被多形核白细胞(P
