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1、套细胞淋巴瘤诊治进展,套细胞淋巴瘤 （Mantle Cell Lymphoma）,起自滤泡套层中未受抗原刺激的CD5+CD23-的B细胞 肿瘤细胞由单一中小B细胞组成，缺乏母细胞 原属惰性淋巴瘤，最具侵袭性,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均 2%,3%-10%,625例分型统计(全国29家医院),MCL临床特点,中老年人，中位年龄60岁 男：女=24：1 大多数患者诊断时即处于疾病晚期(/)，常伴随结外播散病灶(90%：GI、骨髓
2、)，80%外周血存在MCL细胞(FCM检测比例更高，92%)；CNS受累(复发)：4-22%；B症状50% 无标准一线及二线治疗方案 利妥昔单抗及自体造血干细胞移植改善预后； 异基因移植根治； 新的治疗策略 临床进程高度侵袭性： 5年OS 27% 5年PFS 11% 15%惰性患者常规治疗即长期生存,诊断 预后 治疗,组织/细胞形态,组织结构： 套区生长（Mantle Zone） 结节状生长（Nodular） 弥漫性生长（Diffuse） 细胞形态 经典型 变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性,结节状生长,弥漫性生长,套区生长,经典型,母细胞变异型,多形性,MCL免疫表型特征(FCM、IH
3、C),阳性 CCND1 SOX11 CD19 CD148 CD20 CD22 CD5 BCL-2 CD79 FMC-7 表面IgM和/或IgG 阴性 CD10 CD200 CD23,CD5,CD19,CD19,FMC-7,CD23,CD19,CD20,CD10,kappa,lambda,套细胞淋巴瘤,sIg,CD5,CD19,FMC-7,CD20,CD22,CD23,kappa,CD38,lambda,ZAP-70,慢性淋巴细胞白血病,CD19,CD19,CD19,CD19,CD148,Miguet L,et al. J Proteomic Res,2009,8,3346,套细胞淋巴瘤,慢性淋
4、巴细胞白血病,正常对照,CD148,Palumbo GA,et al. Leuk Res,2009,33:1212,CD200,慢性淋巴细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,CD19,CD5,CD200,病例 M/58岁 头晕、乏力1周就诊 体检：双侧颈部、腋下淋巴结肿大，肝脾肋下未触及 血常规：WBC 42109/L，Hb 46 g/L，Plt 67109/L，幼稚淋巴细胞 12%，成熟淋巴细胞 67%，可见晚幼红细胞，Ret 13% 生化：I-Bil、LDH增高 Coombs试验阳性 骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细胞76%，其中幼稚淋巴细胞14%。,CD22,CD20,CD5,CD19,Lamb
5、da,Kappa,CD23,FMC-7,Score=4分,CD5+，CD23+，CD22+dim，Lambda+dim,诊断：CLL/PL伴AIHA（Rai IV，Binet C） 依据： 浅表淋巴结肿大 外周血B淋巴细胞5109/L，Hb10% Coombs试验阳性 FCM免疫分型：CD19+CD5+，CD19+CD23+，CD22+dim，Lambda+dim,FISH检测t(11;14),t(11;14)阳性，R1G1Y2,t(11;14)(q13;q32) 染色体易位,意义 t(11;14)易位后形成IGH/CCND1基因，IgH基因附近的增强子使 cyclin D1过表达 套细胞淋巴
6、瘤的诊断性指标,CCND1,ExcessCCND1,IGH/CCND1 Dual Color, Dual Fusion Probe,11q13 region,14q32 region,探针杂交示意图,10,40,IHC:CyclinD1,男，40y； 肘部肿物； IHC：CyclinD1弱阳性；,所示箭头为染色体易位产生的融合信号(100) FISH:21%的细胞可见融合信号； 诊断：MCL,10,CyclinD1,40,女，67y 扁桃体活检2块，直径0.3CM IHC：CyclinD1弱阳性；,所示箭头为染色体易位产生的融合信号(100) FISH:45%的细胞可见融合信号； 诊断：MCL
7、,Cyclin D1 表达是MCL敏感而特异的标记吗？,Cyclin D1 表达对MCL并非完全特异 20-30%的MM 多数毛细胞白血病阳性 微阵列研究表明Cyclin D1在7%MCL中阴性，所以Cyclin D1表达并非诊断MCL必不可少的条件,这些病例极难诊断!,Cyclin D基因有3个亚型，包括D1、D2、D3，在部分Cyclin D1阴性的MCL中，可表达Cyclin D2或Cyclin D3，推测Cyclin D2和Cyclin D3的高表达在某种程度上替代了Cyclin D1的功能 Cyclin D1的编码基因位于11q13上，功能主要是促进细胞增殖，是G1期细胞增殖信号的关
8、键蛋白质，被视为癌基因，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化 Cyclin D2的编码基因位于12p13，是细胞从G1期向S期转移所必须的 Cyclin D3的编码基因位于染色体6p21，正常和恶性组织中未见CyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达，前认为cyclinD3似乎不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果,Cyclin D基因,CCND1-/t(11;14)- MCL,Siebert R,et al. Blood,2006,108:1109,IGK/CCND2,IGH/CCND3,细胞核SOX11表达 在MCL诊断中的价值？,Haematologica,2009,94:1555,M
9、CL细胞核表达SOX11蛋白,SOX11核蛋白表达,对传统MCL和惰性MCL组进一步研究，发现两者在13个基因的表达上有明显差异，SOX11为其中之一，并发现SOX11核蛋白表达缺失者大多无淋巴结肿大、低白细胞计数并且长生存，相反，SOX11阳性的MCL预后较差,关于SOX11和生存有异议,诊断 预后 治疗,3个SWOG临床试验(CHOP) 低度恶性淋巴瘤 MCL：36/376 MCL预后较其他低度恶性淋巴瘤差,Fisher RI,et al.Blood,1995,85:1075,10年FFS,10年OS,Ghielmini M, Zucca M. Blood,2009,114:1469,MC
10、L,DLBCL,FL,MZL,FLIPI,International prognostic index (IPI),MCL ?,结外受累 分期 年龄 体能状态 LDH 母细胞变异型 Ki-67,MCL预后因素,好的预后因素: 65岁 好的体能状态 临床分期I、II 正常LDH、2-MG水平 低IPI积分 差的预后因素: 母细胞变异型 高Ki-67 B症状 脾肿大，骨髓浸润，低白蛋白水平,Analysis of Ki67 indices from 134 MCL pts showed correlation between Ki67 indices and survival,Analysis o
11、f 304 biopsy specimens showed Ki-67 index was significantly associated with OS(P0.0001) but IPI was not,Ki-67与预后,1. Tiemann M, et al. Br J Haematol. 2005;131:29-38. 2. Katzenberger T, et al. Blood. 2006;107:3407.,72,120,Mos,Percent Survival,192,144,24, 10%,P .0001,10% to 40%,48,0,100,0,25,75,50,Ki-6
12、7 Index, 40%,168,96,5,Yrs,Percent Survival,15,10,5% to 20%,P .001,21% to 40%,0,1.0,0,0.2,0.8,0.6,Ki-67 Index,41% to 60%,0.4,61% to 90%,Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.,Mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI),MIPI score=0.03535 Age (years) + 0.6978 (if ECOG1) + 1.367 log10
13、 (LDH/ULN) + 0.9393 log10 (WBC count),LR：0.57 21% IR：0.57 score 6.2 35% HR：6.2 44%,Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.,MIPI与MCL总生存,(PALL: PS, age, LDH, leucocyte count),29月,51月,NR,Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.,Comined biologic index (MIPIb),Combined biologic score (CBS) =0.03535 Ag
14、e (years) + 0.6978 (if ECOG1) + 1.367 log10 (LDH/ULN) + 0.9393 log10 (WBC count) + 0.2142 Ki-67 (%),LR：0.57 IR：0.57 score 6.5 HR：6.5,MIPIb与MCL总生存,37月,58月,NR,简化的MIPI (s-MIPI),LR：0-3 IR：4-5 HR：6-11,MCL其他预后因素,5-基因模式 MYC (involved in cell cycle progression and apoptosis) POLE2 (a DNA polymerase) RAN (tr
15、anslocates protein and RNA through nuclear pore) SLC29A2 (a nucleoside transporter) TNFRSF10B (a receptor for TRAIL),Hartmann E, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4966-4972.,诊断 预后 治疗,MCL的治疗,除异基因造血干细胞移植外，对大多MCL患者没有证据显示可以治愈 目前无标准的统一的治疗方案 Hyper-CVAD或ASCT+利妥昔单抗可使患者获益 关键问题 何种治疗可以延长MCL患者的生存？ PFS(更强烈的治疗能达到)改善，是否能改善生存质量？,MCL一线治疗,R-CHOP,40 pts; no impact of molecular CR Howard et al. J Clin Oncol. 2002.,CHOP/R-CHOP,PFS Lenz et al. J Clin Oncol. 2005.,FCM/R-FCM,PFS Forstpointner et al. Blood. 2004.,
