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1、 除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二一六年七月 1 除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿 20160725） 第一章 总则 第一章 总则 第一条 【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术 在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质 量稳定，依据药品生产质量管理规范及其附录，制定本 指导原则。 第二条 【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不 给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去 除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的 过程。 第三条 【范围】本指导原则
2、包括除菌过滤系统的设 计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发 到上市生产的全过程。 2 第二章 过滤工艺设计 第二章 过滤工艺设计 第四条 【风险评估】过滤工艺设计时， 应根据产品 属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并 确定过程参数。 第五条 【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目 的,选用 0.22um 或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um 的除菌 级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条 【产品微生物污染水平】 对无菌生产的全过 程进行微生物控制， 避免微生物的引入。 最终除菌过滤器前， 料液的微生物污染水平应小于等于 10 CFU/100ml。如果过 滤前料液
3、微生物污染水平高于 10 CFU/100ml，则需采取适 当的方法,降低其微生物负荷。 第七条 【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考 察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放 物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不 得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条 【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过 科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、 过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途 堵塞甚至产品报废。 第九条 【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意 3 过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的 保留体积可能会使产品残留增加，从
4、而降低收率。过滤器进 出口存在一定的限流作用， 应根据工艺需要,选择合适的进出 口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免 因过度折叠而高估其有效过滤面积。 第十条 【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据 实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温 度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确 认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 第十一条 【供应商资质和审计】应选择具有除菌过 滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合 批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生 产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保 选择的过滤器就是除菌级过滤器
5、。药品生产企业应对除菌过 滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量 协议和产品变更控制协议的签订等。 第三章 过滤系统的设计 第三章 过滤系统的设计 第十二条 【过滤器级数】在设计除菌过滤系统时， 应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原 体全部滤除） ，尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如 4 宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除 菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。该种过滤系统称之为冗 余过滤，即在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，以 防止因靠近灌装点的主除菌过滤器失效而导致产品损失，增 加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。该情况下，应控制 微 生
6、 物 污 染 水 平 在 冗 余 过 滤 器 之 前 已 经 小 于 等 于 10CFU/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。 第十三条 【过滤器设计区域】为了防止在无菌区释 放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能 安置在无菌区外，而第二级过滤器可根据产品批量大小，管 路长短，灭菌和安装方便性等，安置在 C 级，或 B 级，或 A 级区。 第十四条 【储罐】为了控制过滤前料液的微生物负 荷，缩短过滤时间，尽可能在除菌过滤后设置无菌储罐。 第十五条 【设计中对完整性测试的考虑】过滤系统 设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来 的风险。过滤器灭菌后，接触下游系统的
7、气体和冲洗液体必 须保证是无菌的。 第十六条 【设计中对灭菌的考虑】除菌过滤系统设 计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭 菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而 保证系统温度最低点也能达到预期的 F0 值。应用离线方法 5 灭菌时，应充分考虑安装过程风险。例如:应注意气流方向及 操作人员的无菌操作过程。 第十七条 【一次性使用系统设计】一次性使用系统 若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑 如下因素：上游连接管路的耐压性，下游能提供足够的空间 （比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水， 且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件
8、 无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技 术需要经过相应的细菌挑战验证。 第四章 除菌过滤器的使用 第四章 除菌过滤器的使用 第十八条 【系统的安放与组装要求】过滤器安放位 置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器 的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间连 接应接合紧密， 密封良好， 能够耐受正常生产操作中的压力， 且无泄漏、变形等现象。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、 型号、外观符合要求。组装过程中，操作人员应戴手套进行 操作，避免二次污染。应按照滤器的正确方向及使用说明的 要求进行安装。如果现场有多种规格滤器混合使用时，应有 第二人对滤器信息进行复核确认
9、。 第十九条 【预冲洗】应对安装好的除菌过滤系统进 6 行预冲洗，以清除滤器加工或安装过程引入的颗粒及其他异 物，并且减少滤器可提取物可提取物。应结合供应商提供的 方法进行冲洗，冲洗方法应经过验证，在正常操作中应使用 不低于经验证的最低冲洗量进行冲洗。冲洗后应采用适当方 法排除冲洗液。 第二十条 【系统密闭性确认】除菌过滤系统需进行 密闭性确认，过滤器上游系统密封性可通过压力保持和在线 完整性测试等方式确认，过滤器下游密封性可通过压力保持 进行确认，相关参数应经过验证。 第二十一条 【SIP 灭菌考虑因素】除菌过滤应用前 过滤器必须经过灭菌处理 （如在线或离线蒸汽灭菌， 辐照等） 。 在线蒸汽
10、灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的 最高压力及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系 统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最 冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中, 滤芯上下 游压差不能超过滤芯可承受的最大压差。灭菌完成后，可引 入除菌的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应 维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。 第二十二条 【灭菌釜灭菌的特殊考虑因素】 使用灭 菌釜进行灭菌时, 通常应采用脉动真空灭菌方法，灭菌过程 应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不 论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口 7 端和出口端都应能透过蒸汽
11、。应参考滤器生产商提供的灭菌 参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物 材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高其可 提取物水平。 第二十三条 【辐照灭菌特殊考虑因素】 除菌过滤中 可能会用到滤器，一次性袋子、软管等装置，这些物品可采 用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋 子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭 菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能会增加可提取物水平，并 有可能破坏过滤器完整性。如确实需要使用，则应通过验证 确保滤器及其连接部件的稳定性。 第二十四条 【呼吸器反向灭菌特殊考虑因素】 罐体 呼吸器采用在线蒸汽灭菌的方式进行灭菌时，可采用
12、反向进 蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐体，然后从呼吸器滤芯下游 穿过滤芯，从上游排出。但此操作时，应监控滤芯灭菌时的 反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向 灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式不带翅 片的滤芯形式。 第二十五条 【完整性测试时间】 除菌过滤器使用后， 必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。除菌 过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测 试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后使用前 8 完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常 用的完整性测试方法有起泡点试验、 扩散流/前进流试验或压 力保持试验。 第二十六条 【消
13、毒剂过滤器的完整性测试】进入 A 和 B 级洁净区的消毒剂， 应经除菌过滤或采用其他适当方法 除菌。如果使用过滤方法除菌，需在进行使用后，进行完整 性测试。 第二十七条 【气体过滤器完整性测试】 对于过滤的 气体直接接触无菌药液或无菌设备表面的，必须在每批生产 结束后对其进行完整性检测；对于其他的应用，可以根据风 险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整 性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行泡点或者扩 散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试，水侵入法可 作为优先选择。 第二十八条 【冗余过滤器的完整性测试】 对于冗余 过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤
14、器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试； 如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完 整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依 据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定测试哪 一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在灭菌前 还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之 9 间的无菌性。 第二十九条 【完整性测试方式】 实施除菌过滤器在 线完整性测试还是离线完整性测试由实际工艺需要决定，但 应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅 针对过滤器本身，在线测试能更好的保证上下游连接的完整 性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完
15、整性测 试，此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测 试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。 第三十条 【完整性测试设备要求】考虑到完整性测 试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点， 使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前， 进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、 清洁、维护和维修的操作规程，以及定期的预防性维护计划 （其中应当包含设备的定期校验要求） 。 第三十一条 【完整性测试参数来源】 对于标准介质 （水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数 的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必 须经过过滤器生产厂家验证，证明其
16、与细菌截留结果相关联。 通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。 第三十二条 【基于产品润湿的完整性测试】 如果实 际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进 行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试参数如产品起泡点 10 或者产品扩散流必须以实际产品作为润湿介质进行验证获 得。 第三十三条 【完整性测试标准操作规程的建立】 应 建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数 的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（压力、 时间和流速） 、测试的气体、数据的记录、人员的培训和人 员上岗资质的审核等内容。 第三十四条 【完整性测试结果判定】 对完整性测试 结果的判定，不应该直接看“通过/不通过” ，应该对测试结果 的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行 完整记录并审核。 第三十五条 【完整性测试失败调查】 如果完整性测
