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1、药物安全性评价之二 GLP的实施,药学院 刘 丽 敏,药品的风险来自以下4个方面,产品缺陷 设计、制造警示 不合理用药药源性疾病 已知不良反应 可避免的 不可避免的 未知不良反应,药 物 研 制 过 程,天然化合物 合成化合物 生物工程产 品,试验动物 毒理学 药效学 药动学,剂型、 处方 研究,人体试验 药效学 药动学 临床 、 期试验,临床期试验 药物不良反应 药物再评价,临床试验,临床应用,药物 上市,临床药 理研究,药物制 剂研究,药理学研究,临床前试验,活性物质,临床前试验,药物安全性评价,市场广阔 前景良好,2007年以前：每年受理药品注册申请近万件 2009年SFDA受理药品注册
2、申请：3357件,药物非临床研究机构（通过GLP 认证）,全国42家 广西0家 正在建设中的，至少8家,药物临床试验机构（通过 GCP 认证）,全国：目前338家中、西医院获网上公告（截至2011-09-29） 广西： 广西壮族自治区人民医院 12个专业 广西中医学院第一附属医院 9个专业 桂林医学院附属医院 5个专业 广西医科大学附属肿瘤医院 1个专业 广西医科大学第一附属医院 14个专业 广西中医学院附属瑞康医院 9个专业,WHAT IS GXP？,Good Laboratory Practice：药物非临床研究质量管理规范 (GCP) Good Clinical Practice (GM
3、P) Good Manufacture Practice (GSP) Good Sale Practice (GAP) Good Agricultural Practice of Medicinal Plants and Animals,GXP 软硬件之比较,软件,CCD-SFDA,硬件,GLP实验室常用仪器,1960年代， “反应停事件” 美国：两家大公司实验作弊 70年代中期，FDA在评审复核一家大药厂递交的两个药 申报资料时，发现存在相互矛盾的数据和不可接受的工作规程（红色2号） 美国工业生物实验室（IBT）和生物检测公司（BTI）：EPA从801项重要研究中发现594项无效，占75%；
4、FDA从66项重要研究中发现24项无效，占36%,GLP的起源,对全国研究机构的调查结果, FDA于1976年制定了一个生物研究监督计划，国会拨出专款落实该计划，提出7种方案来保证研究的可靠性和有效性，最后选择GLP。,各环节的微小误差积累， 结论偏离真实。,在美国科学研究的不当行为案例 Willowbrook 州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒 (1957) 犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞 接种 (1963) Tuskegee 试验：阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗 (19301970),GMPGCP存在的问题,GMPGCP存在的问题,在体检普查中，海宁
5、市的沈新连被查出患有腺瘤型大肠息肉（容易导致癌 变），海宁市中医院的医生说服她参加了一个名为“人参预防大肠癌研究项目” 的试验性科学研究活动。据医生介绍，人参属保健品，服用后大肠息肉能够缩 小甚至消失。从1998 年10 月开始，沈新连在当地卫生院医生的监护下，每周 免费服用两粒人参丸。而沈新连并不知道，自己已经加入了韩国一家机构进行 的药物试验。到1999年7 月，沈新连感到头痛、头晕，检查的结果是高血压， 但医生否认了高血压与服用人参丸的关系，于是她仍旧一次不误地服用人参 丸，直到2001年三年试验期满。2002 年3 月，沈新连已经不能干农活了， 还经常出鼻血，很多次早上起来，嘴里都是淤
6、积的鼻血。2004 年2 月23 日， 沈新连在被病痛折磨了两年多后，肾脏彻底坏死，因肾功能衰竭、尿毒症，离 开了人世。沈新连的子女叶沈明将负责药物试验的海宁市中医院告上法庭。但 法院认为，沈新连服用人参丸与其死亡间的因果关系无法查明，判定叶沈明败 诉。,药物临床试验是一种特殊的、实验性医疗行为 药物临床试验中医患的权利与义务,受试者的知情权 受试者的自主决定权 研究者的注意义务 研究者的特殊干预义务,生物医学研究的伦理学总原则 尊重人（respect for persons） 慈善 (公众受益，beneficence ） 公平（justice）,药品非临床研究核心是基于“人是整个系统中 最不
7、可靠的环节”这一观念； 把控制人为因素放在管理过程的核心地位。,缺陷可通过对研究机构、人员、过程制定合理的标准弥补,“人是世界上最难被说服的高级动物”,- 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全。,毒理学,局部用药毒性,全身用药毒性,急性毒性,长期毒性,特殊毒性,目的,用药剂量大； 重视预试验：毒性范围较窄； GLP要求。,毒理研究的共性,影响生物试验的主要因素及其特点,常见的误差,系统误差 偶然误差 过失误差,系统
8、误差,定义：是指测量均值与真值之间的差别，是由某些恒定的因素造成的。 如： 动物对药物的反应，包括个体差异、时辰差异、性别差异、年龄差异、对环境因素感受性的差异； 仪器的精确度； 试剂的纯度； 操作者的习惯性、熟练程度； 检测者的感官误差等。,偶然误差,定义：是由实验过程中各种随机的因素共同作用造成的。 例如： 动物饲养室的条件发生变化； 实验动物质量的控制不严； 试剂变质或过期； 仪器故障； 标本处理不当； 分组未随机化； 毒性反应观测不准确等。,过失误差,定义：是由实验者的不负责任造成的。 例如： 试验药品保存不当； 数字的记录、计算失误； 器皿消毒或清洁不够； 仪器操作错误； 患病动物的
9、治疗用药不当； 濒临死亡动物处理不及时等等。,GLP的基本精神,通过实验过程的标准化和规范化，控制和 降低各种误差，提高实验数据的质量。,实验条件 实验系统 实验操作 实验资料,标准化 规范化,降低系统误差 避免偶然误差 杜绝过失误差,实验数据和 结果的质量,GLP的核心内容,设施：动物、仪器 人员：资格、培训 标准操作程序（standard operation practice, SOP） 质量保证（quality assurance, QA）,GLP的实施,Who 谁是实施GLP的主体？ Where 哪些领域必须执行GLP？ When 什么时候需要执行GLP？ What GLP 要求什么？
10、,1、药物安全性评价机构是实施GLP的主体 药品管理法第31条： 药物非临床安全性评价研究机构和临床试验机 构分布执行药物非临床研究质量管理规范和临床研究质量管 理规范。 药物安全性评价机构： 是研究方案制定、试验实施的直接操作者； 试验过程直接关系到数据的真实性、研究结果 的可靠性。,委托单位 是实施GLP的动力 目的： 准确评价所研发产品的安全性，以便于 正确评估开发前景； 关心： 产品注册的要求（国内、国际） 市场前景 公众健康,政府主管部门 关心：公众利益 手段：推进GLP的实施 制定法规、完善政策 监督检查、注册评审 专项支持,2、哪些方面需要执行GLP？,与药品安全性评价有关的研究
11、 单次给药的毒性试验（啮齿类/非啮齿类） 反复给药的毒性试验（啮齿类/非啮齿类） 生殖毒性试验 遗传毒性试验（Ames、微核试验、染色体畸变试验） 免疫原性试验 局部毒性试验（刺激、溶血、皮肤过敏试验） 毒代动力学试验 致癌试验 依赖性试验 安全药理试验（心血管、消化、神经系统） ,3、什么时候需要执行GLP,软 件,运 行,4、GLP要求什么？怎么做？,具备资源：组织机构、人员、设施、仪器等 遵循规则：指导原则、试验方案、SOP等 了解特征：试验品特征、试验系统（背景）等 文件管理：原始记录、方案与报告、存档等 质量保证：审查、培训等,基本要求,真实 及时 准确 完整,基本要求,防止漏记 不
12、可随意涂改 不得伪造、 编造数据,谁叫你总是0.05,GLP 的组织机构及运行,药学院 刘 丽 敏,组织机构和人员：,1、GLP对组织机构的要求,机构负责人 质量保证部门负责人 专题负责人 工作人员,机构负责人,（1）医药本科以上学历、具备机构的建设和组织管理的业务素质和工作能力； （2）建立工作人员的学历、专业培训、工作经验的档案材料 （3）统筹设施、设备和实验条件； （4）确保足够数量的合格的工作人员，职责明确； （5）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展，监督研究实施； （6）组织制定和修改SOP，确保工作人员掌握相关的SOP； （7）每项研究开始前，聘任专题负责人，更换有原因、有记录；
13、 （8）审查批准实验方案和总结报告； （9）任命质量保证部门负责人，处理质量保证部门的报告； （10）与协作或委托单位签订书面合同。,质量保证部门：以“第三者”的身份监督每一项研究，保证设施、设备、人员、方法、操作、记录和控制符合GLP,（1） 独立开展工作； （2） 人员数量不少于5%； （3） 保存主计划表、实验方案和总结报告的副本； （4） 审核实验方案、实验记录和总结报告； （5） 检查每项研究的实施，制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等； （6） 向机构负责人和专题负责人书面报告检查发现的问题及建议； （7） 定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理； （
14、8）参与标准操作规程的制定，保存SOP的副本。,专题负责人,（1） 医药本科以上学历，业务素质和工作能力； （2） 制定实验方案，提出修订或补充相应SOP的建议，分析研究结果，撰写总结报告； （3） 严格执行实验方案，若有修改，应经QA确认，机构负责人批准； （4） 确保工作人员明确所承担的工作，掌握SOP； （5） 掌握研究工作的进展，检查各种实验记录及时、直接、准确、清楚； （6） 详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施； （7） 实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、有关记录文件和总结报告等归档保存； （8） 及时处理QA提出的问题。,实验工作人员,（1） 学历、专业培训
15、、知识结构、工作经验和业务能力； （2） 熟悉GLP，严格执行有关的SOP； （3） 及时、准确和清楚地进行试验记录，向专题负责人书面报告； （4） 着装，健康检查，供试品、对照品和实验系统不受污染； （5） 培训、考核，并取得上岗资格。,2、GLP对设备设施的要求,实验设施的设计（单通道、双通道、人流、物流、动物流） 供电系统（双路） 动物饲养系统 环境保障系统 废弃物处理系统 计算机管理系统 各功能实验室（布局合理、设施配套）,3、GLP对软件管理的要求,管理制度的制定与实施 SOP的制定与遵从 目的：规范实验室工作，保证实验数据的质量,标准操作规程（Standard Operation Procedure SOP）,为了有效地实施和完成非临床试验中的每项工作 或操作而制定的标准而详细的书面规程。 SOP：将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的 格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。,SOP是一种程序,SOP是一种作业程序,SOP是一种标准化的作业程序,细化，量化和优化,标准操作规程（SOP）,意义： 明确人员职责 统一操作标准 保障物质条件 保证数据质量,标准操作规程（SOP）,类型： 管理制度类 设计规范类 工作程序类 仪器操作类,SOP的制订范围,（一）标准操作规程的编辑和管理； （二）质量保证程序； （三）供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及
