五 单基因遗传病

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1、1,第五章 单基因遗传病,1.单基因遗传病（single-gene disorder）的概念 存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因，按一定方式在上下代之间进行传递，其所携带的突变的遗传信息经过表达则可形成具有一定异常性状的疾病，这类疾病称为单基因遗传病 指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。,2,遗传方式： 常染色体遗传（autosomal inheritance），其中又包括AR和AD； X连锁遗传（X-linked inheritance），又包括XR和XD； Y连锁遗传（Y- linked inheritance）； 线粒体遗传（mitochondrial

2、 inheritance）等,3,大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达 系谱分析法（pedigree analysis）,系谱一词来源法语：“pied de grme”。英文pidgree。,先证者（ Proband ）:索引病例 是某个家族中 第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某些性状的成员者。,4,2.常用的系谱符号 P82,5,第一节 常染色体显性遗传病的遗传,常染色体显性遗传 （Autosomal dominant inheritanceAD）：致病基因位于常染色体上（122），伴随常染色体的传递而遗传，其致病基因是显性的，称为AD。,6,一、完全显性

3、遗传,概念：杂合子和显性纯合子有相同的表 型。即AA的表现与Aa相同。 如：短指症。,7,婚配型,8,图4-9 短指（趾）症的系谱,9,家族性高胆固醇血症家系,连续遗传，均为杂合子发病； 同胞发病近1/2 男女发病几率均等； 双亲之一为患者；,10,AD的特点： 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等； 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者； 系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者； 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,11,分析系谱的三个要素： 首先，确定遗传方式；

4、其二，说明判断根据； 第三，写出先症者和双亲的基因型。 除短指/并指、家族性高胆固醇血症外，常见的AD还有：遗传性结肠癌、多囊肾病、进行性舞蹈病和多发性神经纤维,12,二、不完全显性遗传（P98）,不完全显性（incomplete dominance）或半显性（semi-dominance）。 有时杂合体（Aa）的表现型较纯合体轻，这种遗传方式称为不完全显性。 杂合体（Aa）的表现型介于显性纯合体（AA）与隐性纯合体（aa）的表现型之间。 显性纯合子 杂合子 隐性纯合子 AA Aa aa 病情重 病情轻 正常,13,例（1）人类对苯硫尿的尝味能力。苯硫尿（PTC）苦味的白色结晶状物。 尝味者基

5、因型为TT，味盲者基因型为tt。杂合子Tt尝味能力介于TT和tt之间。 P TT X tt F1 Tt X Tt F2 TT Tt Tt tt 尝味1/4 中间型2/4 味盲1/4 遵循分离律进行遗传。,14,例（2）人类软骨发育不全症 婚配型： 杂合Aa X aa正常 Aa X Aa Aa aa AA Aa Aa aa 轻者 正常 重者 轻者 正常,15,软骨发育不全,16,p36图,软骨发育不全症,17,三、不规则显性遗传（P98),杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，或即使发病,病情程度有差异,遗传方式有些不规则,称为不规则显性。 例一：多指（趾）症,18,系谱中II2，其

6、后代子女均有发病者，致病基因来自其父I3，I3虽未发病，但带有显性致病基因，由于某种原因致病基因未能表达。仍将致病基因传给后代，后代在适宜条件下表现出多指症状。,19,20,相应表现型个体（多指）,基因型个体 （A a）,不外显（钝挫型）： 具显性致病基因但不发病的个体 不外显个体 （钝挫型）,外显率（penetrance）：是某一显性基因|（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。 (P94),不完全外显 （外显率偏低）,21,表现度（expressivity） ：是指基因在个体中的表现程度。即同一种基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度

7、可有显著的差异。 例：成骨不全 例：秃头,22,例：成骨不全,轻： 蓝色巩膜 重： 蓝色巩膜、多发骨折 较重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明,23,不规则显性的原因：,遗传背景：修饰基因,环境因素,总结： 不规则显性,不表现-不外显 可表现，在 表型上有差异-表现度不同,24,四、共显性遗传（codominance）（P98）,指双亲的性状在F1代中表现出来，而不表现单一的中间性，即一对等位基因即同一基因座位上不同形式的基因，彼此之间没有显隐性的关系，杂合时，两种基因分别表达其基因产物，形成相应的表型，称为共显性。 例：ABO血型的遗传 ABO血型决定于一组复等位基因。 复等位基因（mu

8、ltiple alleles）指一个基因座位上，有两个以上的等位基因，作用互相类似，都影响同一器官的形状和性质。,25,但是，对每一个人来说只能具有其中的任何两个等位基因。复等位基因是由于一个基因发生多种突变，从而产生多种基因型的结果。 例：ABO血型 ABO血型的基因已定位于9q34， IA、IB 、 i -复等位基因,26,IA 、IB对i为显性， IA 、IB为共显性 IA IA和IAi A型血 IB IB和IBi B型血 ii O型血 IA IB AB型血 双亲和子女之间血型遗传的关系 IA IB X IA IB IA IA IAIB IAIB IBIB A血型 AB血型 B血型 (共

9、显性) 此外,人类MN血型系统也属共显性遗传.,27,五、延迟显性 （delayed dominance）（P97）,带有显性致病基因的杂合体（Aa），在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其症状才表现出来，称为延迟显性。 例：Huntingtons 舞蹈病 （慢性进行性舞蹈病） 例：遗传性痉挛性（小脑性） 共济失调,一例慢性进行性舞蹈病的系谱,50岁外显率- 50% 70岁外显率-100%,29,首先于1872年由Huntington报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病,一例遗传性痉挛性共济失调的系谱,31,

10、32,第二节、常染色体隐性遗传病的遗传,某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为 (Autosomoal Recessive Inheritance，AR ),P 携带者 Aa Aa 携带者,F1 AA Aa Aa aa,正常1/4 携带者1/2 患者1/4,例一：白化病,设：致病基因 a 正常基因,一例白化病的系谱,34,白化病（Albinism ）,巩膜无色素,35,Albinism,例二：先天聋哑,设：致病基因a 正常基因A,aa,Aa,Aa,Aa,Aa,aa,Aa,2/3,37,婚配型,同胞中发病 表型正常同胞中2/3携带者 正常 人群中最多的婚配类型应该是杂

11、合子与正常人婚配（AaAA）,38,发病是不连续的-散发 男女均可发病 近亲婚配发病率增高。,39,AR系谱特点,由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等； 系谱中患者的分布往往是散在的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者； 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者； 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,40,AR分析时应注意的问题 ： 1.确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）,4

12、1,2）. 在无病的家系中，杂合子携带者在筛查计划中往往被忽略。 3）. 利用现代化的分子生物学技术（如检测酶的活性）可精确识别携带者。 4）. 类显性遗传，纯合子受累者与杂合子携带者婚配，后代将有50%的几率成为突变等位基因的纯合子，类似AD。 aa Aa Aa aa 1 ： 1,42,2.亲缘系数和近亲婚配（P96）,近亲婚配（consanguineous marriage）：指两个人在几代（3代）之间有共同祖先，如果他们之间进行婚配就称为近亲结婚，即在祖（或外祖）父母以下有共同祖先之间的婚配均视为近亲婚配。 亲缘系数（coefficient of relationship）：是有共同祖先

13、的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。,43,亲缘系数：（遗传物质相似的可能性） 一级亲属：1/2；父母与子女，同胞之间 二级亲属：1/4；祖孙、外祖孙，叔侄、舅甥等 三级亲属：1/8；表兄妹、堂兄妹等。 例（P69）姨表兄妹婚配,44,近亲婚配发病风险增高计算,如：半乳糖血症，杂合子携带者频率为1/150 两个杂合子婚配 1/1501/1501/4=1/90，000； 表兄妹婚配 1/1501/81/4=1/4800，,45,AR发病风险的估计,1.家族无患者时发病风险的估计 设在群体中某种AR的杂合子携带者频率为1/50 随机婚配 1/50 1/50 1/4=1/10000 表兄妹婚配

14、 1/501/81/4=1/1600,46,AR发病风险的估计,2.家族有患者时发病风险的估计 如图，先天性聋哑家族的系谱,47,例题：,设该病(AR) 群体携带者(Aa)的频率为1/50， II2和II3为携带者的可能性为2/3; III2和III3为携带者的可能性为1/3; III1与III2婚配，子女患病风险为：1/50 x 1/3 x1/4=1/600 III2与III3婚配，子女患病风险为：1/3 x 1/3 x1/4=1/36,发病率越低的遗传病，近亲婚配子女再发风险相对越高。,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3,48,第三节、 X连锁显性遗传病的遗传,致病基因位于X染色体上，

15、伴随着X染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为X连锁显性遗传（ X-linked dominant inheritance，XD ）。 因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（hemizygote）。,49,抗VD佝偻病,无男性 男性传递 男患者的女儿全都患病；儿子正常 男女患者比例为1:2，反映了男女性X染色体的比例 男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重,50,是Albright在1937年首先报道的，患者由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，导致血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。,51,52,X连锁显性遗传 - XD,Genetype Phenotype XAXA p XAXa 杂合子患者 XaXa nor XAY P XaY nor,从基因型和表现型看，女性有两条X染色体，男性只有一条X 染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为2：1，群体中女患男患。,53,婚配类型： 1 ）XAY XaXa 2 ）XAXa XaY XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY 男患后代女儿都发病，儿子都正常。 女患