糖尿病慢性并发症发病机理.ppt

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1、糖尿病慢性并发症发病机理及其防治,糖尿病合并症的发病情况: 1997,中国,Type 1 Type 2 _ 白蛋白尿 正常 73% 61% 微量- 25% 34% 大量- 2% 4% 眼 接受光致凝固术 8% 3.3% 白内障 18.1% 48.6% 视网膜病变 34.2% 30.7% 进一步眼疾 10.7% 9.3% 失明 4.5% 3.5% _,DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.),糖尿病合并症发病情况: 1997, 中国,Type 1 Type 2 _ 心前区疼痛 7.9% 16.3%

2、脑中风 1.1% 7.8% 体位性高血压 14.6% 13.1% 肾功能衰竭 0.6% 0.4% 周围神经病变 42.7% 45.0% 截肢 0% 0.2% _,DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.),中国糖尿病防治指南2008,中国糖尿病慢性并发症患病率,中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。,UKPDS：2型糖尿病微血管病变发病率,Davidson JA. Treatment of the patient wit

3、h diabetes: importance of maintaining target HbA1c. Current Medical Research and Opinion. 2004;20(12):1919-1927.,糖尿病慢性并发症患病率,高血压 2倍 脂质异常 3倍 冠心病 4倍 肾功能衰竭 17倍 失明 25倍 下肢病变 26倍 截肢 15倍,Diabetic foot 15% Amputation 60%(non traumatic),张斌, 向红丁, 等. 北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病的流行病学分析. 中国医学科学院学报. 2

4、002;24(5):452-456.,糖尿病患者的终身费用情况,并发症 70-80% 控制和监测 20-30% 其他部分药物 2-15%,Source: Summary based on the litterature,糖尿病血管并发症发生机理,糖尿病微血管病变发病机理,长期、慢性高血糖-微血管病变发病的中心环节 微血管 d100um的小动脉、静脉及毛细血管网 1、高血糖 蛋白质非酶糖化 形成非酶糖基化终产物（AGEs） 血浆及组织蛋白糖化 丧失正常生理功能 如GHb携氧、释氧能力下降 组织缺氧,终末期糖化终产物(AGE)与 糖尿病血管并发症,NO下降,终末期糖化终产物所引起的病理变化,糖尿病

5、微血管病变发病机理,2、高血糖导致醛糖还原酶活性增加 醛糖还原酶 山梨醇代谢旁路增强 山梨醇 果糖 不易透过细胞膜 在细胞内堆积 细胞高渗 抑制细胞对肌醇摄取 肌醇耗竭 水肿、破坏 细胞功能障碍 Na/KATP酶活性,多元醇途径活性增高的后果,组织如晶体中渗透压改变 改变吡啶核酸氧化还原状态，升高NADH/NAD+比值 消耗细胞内肌醇，导致内肌醇浓度下降,糖尿病微血管病变发病机理,3、高血糖 血液动力学改变 葡萄糖毒性 组织缺氧 动脉血管阻力 血流 毛细血管床流体静力压 大分子物质易渗入血管壁及系膜内 刺激系膜基质合成加速 毛细血管通透性,血液动力学异常及血液流变学异常 引起糖尿病微血管病变的

6、机制,糖尿病微血管病变发病机理,4、高血糖 蛋白激酶C（PK-C）激活 1纤维连接蛋白、层粘蛋白、型胶原合成 内皮细胞通透性 、基底膜增厚、细胞外基质堆积 2抑制NO合酶 NO 血管舒张功能障碍 3PAI-I活性 浓度 高凝状态 刺激血管平滑肌增生 动脉硬化 4血栓烷A2、内皮素-I、AT-2 血管收缩,HYPERGLYCEMIA,AGEs,Diacylglycerol (DAG) generation,Oxidative Stress,PKC- activation,MICROVASCULAR DAMAGE,AGEs：终末糖基化产物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化

7、应激,血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性,0,100,200,300,400,500,600,正常葡萄糖,持续性高葡萄糖,波动性高葡萄糖,PKC活性相对百分率%,时间（天）,0,7,14,*,*,* P 0.01 与持续性高葡萄糖比较,(天),Quagliaro L, et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells: The role of protein kinase C and NAD(P)

8、H oxidase activation. Diabetes 2003: 52:2795-2804.,高血糖引起的急性及慢性生化改变,糖尿病引起的微循环功能及结构变化,微血管结构异常 内皮细胞损伤 基底膜电荷屏障特性改变 血管收缩能力异常 血管对缩血管物质如去甲肾上腺素反应过度 血管对舒血管物质如乙酰胆碱反应降低 血管活性介质产生异常 一氧化氮合成下降和/或一氧化氮灭活增强 具有收缩血管功能的前列腺素生成增加,糖尿病微血管病变发病机理,遗传因素 DN和DR呈家族聚集现象 DN可能易感基因 Na-Li、Na-H转运基因 RAS系统基因 Na/KATP酶基因 醛糖还原酶基因 DR可能易感基因 RA

9、S系统基因,糖尿病微血管病变发病机理,高血压 高血压 视网膜、肾脏高灌注 血流动力学异常 系膜基质形成增加 基底膜增厚,糖尿病微血管病变发病机理,生长激素生长抑素水平异常 细胞因子作用 组织缺血缺氧 血管生长因子释放 如 血小板衍化生长因子、IGF及IGF-BP 成纤维细胞生长因子、转化生长因子 血管内皮生长因子 基质沉着 系膜增厚,糖尿病微血管病变发病机理,肾素-肾素原（renin-prorenin）： prorenin specific receptor MAPK Hexosamine pathyway （己糖氨旁路） uridine diphosphate-N-acetyl glucos

10、amine(UDP-GlcAc) gene expression PAI-1,微血管并发症的发病机制,糖代谢异常：多元醇通路激活 糖基化终末产物形成 蛋白激酶系统异常 氧化应激状态 血液动力学异常及血液流变学异常 凝血及纤溶途径的异常 高血压 遗传 生长因子,糖尿病神经病变的病因,血管内皮细胞增生、肿胀 降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质增多，导致血管壁增厚 纤维蛋白或血小板聚集，引起细血管管腔阻塞,神经滋养血管异常：,4.神经细胞中NADPH水平显著下降，使内皮细胞一氧化氮合成减少，并且一氧化氮灭活增加，这将导致神经滋养血管扩张能力下降 5.在糖尿病状态下，前列环素的不足以及内皮素合成的增加，

11、均引起血管收缩，最终使得神经滋养血管血流量降低,神经滋养血管异常：,糖尿病神经病变的病因,糖尿病神经病变的病因,神经再生能力的下降： 糖尿病神经病变的患者中，循环血液中神经生长因子(NGF)水平显著下降，并且NGF水平下降的幅度与神经病变的严重程度相平行,糖尿病神经病变的致病机理小结,微血管病变的临床表现及诊治,糖尿病肾病,发病率 20-40% 终末期肾病 5年生存率20% 临床特征 持续性蛋白尿 肾小球滤过率 血压,糖尿病肾病,人类糖尿病肾病是不可逆的 没有康复或治愈的病例报道 一旦肾病的临床症状出现，自然病程就不可避免地进展到死亡 晚期的进展速度加快,糖尿病肾病病理改变,1、肾小球硬化 基

12、底膜增厚 型胶原 昆布氨酸 纤维连接素 系膜区扩大 2、小动脉玻璃样变 3、肾间质纤维化 4、肾小管萎缩,糖尿病肾病的表现及分期,糖尿病肾病早期诊断指标,层粘蛋白P1 型胶原 硫酸乙酰肝素蛋白多糖 纤维连接素 转铁蛋白 其他 IgG4/IgG1 唾液酸 TGF- NAG酶,糖尿病肾病诊断,早期糖尿病肾病 糖尿病病史数年（常在610年以上） 出现持续性微量白蛋白尿（UAE达20200g/min或30300mg/d或尿白蛋白/肌酐30300mg/g） 临床糖尿病肾病 如果病史更长，尿蛋白阳性 甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征 注意：必须除外其它肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查,糖尿病肾病预防,一级

13、预防 防止早期肾病的发生 二级预防 防止早期肾病向临床肾病发展 三级预防 防止临床肾病向终末期肾病发展,糖尿病肾病预防措施,持久而良好地将血糖控制在理想范围内 持久而良好地将血压控制到正常或接近正常 定期监测及时发现微量白蛋白尿 系统教育、系统监测、系统治疗DN 适时透析及胰肾联合移植，延长寿命,糖尿病肾病的预防措施,积极控制高血糖、高血压和血脂紊乱，使其达控制标准 应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用 尽量选用长效、双通道排泄药物 从小量开始,无副作用时逐渐加量，服药时间要久 要密切观察副作用 双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐265mo

14、l/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物,0,2,4,6,8,GFR的下降 (ml/分/年), 102, 102,平均动脉压(mm Hg),4.9,1.5,6.1,3.7, 9.2, 9.2,HbA1c (%),n=301,血压和糖化血红蛋白HbA1c的降低对 糖尿病肾病肾小球滤过率GFR影响,糖尿病肾病治疗,饮食 限制蛋白摄入 蛋白尿 0.8g/Kg/d 肾功能 0.6g/Kg/d 优质低蛋白饮食 避免使用有肾毒性的药物 从肾脏排泄的药物注意减量,糖尿病肾病治疗,控制血糖 药物选择 磺脲类 糖适平 糖苷酶抑制剂 诺和龙 文迪雅 尿蛋白+ 胰岛素,糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗,减少尿白蛋白 降低肾功能的下降速率 延缓到达终末期肾病 改善生存,糖尿病肾病的降压治疗,目标 BP 120 /80 ACE抑制剂或AII受体阻滞剂 利尿剂 B阻滞剂 钙拮抗剂 其他,糖尿病肾病降压治疗,ACEI首选 A