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1、生物学和康复医学,江苏省人民医院 周士枋,生物学+康复（Rehabilomics）,生物学包括生物力学、生物化学和生物制品（Biologics）。生物制品一词的内涵包含如生物药理学、生物治疗学、生物技术药等。 生物制品从基础来说，不同于药物学，因为它们主要来自有生命的有机体。在康复范畴，生物制品的概念可扩展至包括那些治疗和“由生物体产生”的介入；因此，运动、以活动为基础的介入可考虑属于“生物制品为基础”的治疗。 机体在内外环境改变下会产生一系列生物反应，包括生物标志物。随着科学进展，各种标志物可被检出，根据其特性，有可能作为治疗靶点，从而为很多疾病的治疗和康复提供依据和可能。 Wagner A
2、K. PM R2011;3:S28-S30,Rehabilomics,在临床，经常应用生物标志物观察患者处理或对治疗的评估，作为检测生物学和病理进程，生物标志物还作为暴露事物的本质进行研究。但康复临床中应用还少，基因组、蛋白组学等生物标志物已少量用于针对康复的研究中，例如基因变异可影响脑外伤后预后和癫痫发作的危险性；同样，基因表达可与椎间盘退变后的机械力相关。事实上，生物标志物还可用于动态观察从而改变或反映治疗情况。 因此，应提倡在康复医学中更为广泛重视和应用生物学的内涵。希望能更多接受“康复生物学Rehabilomics”这一新词。（后缀-omics通常用来整合生物标志物研究的命名，美国匹兹
3、堡大学康复部将之扩展为与康复有关的一切生物标志物，也意味着康复和生物学结合新领域）。,将生物学整合在康复医学中的一部分是近年来的事。在这一领域中新发现的技术和范围常促使康复医学工作者有新的突破。 从急、慢性神经系统疾病至肌肉骨骼系统，通过对病理生理的了解和治疗的潜在可能，有人更将生物学誉为康复医学实践的潜在革命！ Sowa G. Why a supplement on biologics in PM&R? PM R 2011；3（supplement 1）：s1-s2,从分子学看骨关节炎病理机制中的合成/分解代谢平衡问题,关节软骨是滑膜关节中的承重部分，伴有营养代谢慢和极低的基质转换率。 例如
4、，健康软骨中软骨蛋白聚糖（proteoglycan）的核心蛋白-聚集蛋白聚糖（aggrecan）的半衰期为3-24年，而胶原纤维网状结构的半衰期长达100年以上。 维持组织结构和构型则是合成代谢与分解代谢平衡的结果。 Goldring MB,MarcuKB. Cartilage hemeostasis in health and rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2009；11:224,发生肌肉骨骼系统退行性改变时，代谢发生改变，组织内稳态破坏，结果是合成代谢与分解代谢失匹配。 在骨关节炎患者中，分解代谢占优势导致组织退变。 从分子病理学作进一步观察
5、，可以为潜在的治疗提供靶目标，进而有可能中止甚至逆转疾病的进程。 Abramson SB. Osteoarthritis Cartilage 2008；16（suppl 2）s15s20 Fransen M，McConnell S. J. Reumatol 2009;36:11091117,骨关节炎（病)在60岁以上人群中，9.6%的男性，18%的女性患有此病。由于与肥胖和老龄化相关，所以发病率可能还会增高。 当前的治疗，包括物理治疗和药物治疗主要是对症性的，即主要为减轻症状：运动治疗具有短期的正性效果，电疗则不能证实具有明显和长期的疗效。药物治疗如NSAIDs或激素也仅仅是对症性的姑息治疗；
6、生物制剂如氨基葡萄糖、硫酸软骨素、透明质酸等由于效果不一、且缺乏对照研究，疗效尚不清楚，有待进一步证实。,关节软骨的细胞静止(即低代谢率）还与缺少血管有关，即软骨无独立的血管供应。 关节软骨的显著特点为大量的细胞外基质，其中包含了软骨细胞，这种基质事实上承载了负重。由于受到持续机械应力的损伤或因关节软骨细胞生物合成的代偿刺激出现的酶活性，导致代谢失衡，当分解代谢超过合成代谢时，软骨的退行性改变形成。 软骨代谢受复杂的网络因素影响，在退行性变时，无论合成或分解代谢都受影响。这一复杂组织的各个层面都可在以下的机理中提供生物学信息，并可能成为治疗靶目标。 Aigner T, SoederS, Haa
7、g J. IL-1and BMPs-interactive player of cartilage matrix degradation and regeration. Eur Cell Mater 2006;12:49-56,细胞活素（Cytokines）,在骨关节炎进程中，分解代谢现象被一系列促炎细胞活素所刺激，包括白介素-1（IL-1），肿瘤坏死因子-（TNF-），IL-6，和IL-17。基于其对软骨代谢的不同影响，可分为分解代谢、抗分解代谢和调节性的细胞活素。与退行性关节病关系最为密切且研究最多的是IL-1和TNF-。 药物抑制这些活素已用于治疗类风湿性关节炎患者，并证明对骨关节炎也是
8、一种治疗策略。 Abramson SB, Yazici Y.Biologics in development for rheumatoid arthritis:Relevance to osteoarthritis. Adv Drug Deliv Rev 2006;58:212-225 Goldring SR, Goldring MB.The role of cytokines in cartilage matrix degeneration in osteoarthritis. Clin Orthop Relt Res 2004;(427 suppl):S27-S36,白介素（Interle
9、ukins）,在骨关节炎的进程中IL-1，存在于患者的滑液中，由滑膜组织和软骨细胞表达。在骨关节炎的软骨中，IL-1水平增高，可增加基质降解酶，降低软骨细胞合成细胞外基质蛋白能力；关节内注射IL-1导致动物模型中蛋白聚糖丢失。 IL-1作用受IL-1受体1（IL-1R1）介导，而IL-1R1浓度在骨关节炎软骨中增高，促使软骨细胞对IL-1敏感。IL-1信号活性又受IL-1诱导受体IL-1R2调节，它与IL-1结合使它不能传达信号至细胞，降低敏感性。 除此之外，IL-1促使协同细胞活素如IL-6和IL-17，它们或强化或发挥类同的分解代谢作用。 Fan Z, Bau B,YangH,et al.
10、 IL-1 induction of IL-6 and LIFin normal articular human chondrocytes invoves the ERK,p38 and NFB signaling pathways. Cytokine 2004;28:17-24 Flannery CR, Little CB, Hughes CE, et al. Matrix Biol 2000;19:549-553,肿瘤坏死因子(TNF)-,TNF-与IL-1作用类似，抑制细胞外基质合成，刺激基质降解酶的表达。IL-1和TNF-单独或协同抑制软骨细胞合成蛋白聚糖和胶原。单一或两者阻滞可减少I
11、I型胶原纤维和聚集蛋白聚糖从软骨中丢失，且阻止基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，该酶反应了细胞外基质降解。 在分解代谢细胞活素的刺激下，软骨细胞可产生更多的前列腺素E2和骨形态形成蛋白-2（BMP-2），两者均可增加II型胶原的表达，这一效应解释了软骨细胞为代偿增加细胞外基质丢失后的一种尝试。 Fukui N, Zhu Y, Maloney WJ,et al. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A(Suppl 3):59-66 Forriol F. Injury 2009;40:(Suppl 3): S12-S16 Majumdar MK, Chockalingam P
12、S, Bhat RA,et al. J Cell Physiol 2008;215:68-76,递质（Mediators）,一氧化氮（NO）是炎性分解代谢递质，产生于骨关节炎的软骨细胞。过多的NO可诱导一氧化氮合成酶（iNOS）过度表达。iNOS是由机械力学因子和炎性细胞活素如IL-1和TNF-共同诱发；抑制IL-1活性可减少NO产生。 NO具有抑制蛋白多糖和胶原的生物合成，由IL-1介导产生MMPs。另外NO可诱导软骨细胞凋亡. 核因子（NF）-B通路介导促炎基因如IL-1、TNF-、iNOS、MMPs等的转录具有正性调节作用。NO出现在骨关节炎进展的多个层面，使分解代谢持续，导致组织退变。
13、 Wu GJ, Chen TG, Chang HC,et al. J Cell Biochem 2007; 101:1520-1531 ManeiroE, Lopez-Armada MJ, de Andres MC,et al. Ann Rheum Dis 2005;64:388-395,递质,前列腺素：前列腺素E2是骨关节炎中炎症和疼痛重要递质。产生前列腺素E2需要两个酶：环氧合酶-2（COX-2)和前列腺素E合成酶，两者均由IL-1诱导产生。IL-1和TNF-刺激产生前列腺素E2，正性调节II型胶原的表达，并有正性反馈调节作用。 NSAIDs的效应是抑制COX-2产生，虽然缓解疼痛，但不能
14、减少软骨的丧失，所以，应用COX-2治疗骨关节炎仅为对症性。 Park JY, Pillinger MH, Abramson SB. Clin Immunol 2006;119:229-240 Thoren S, Jakobson PJ. Eur J Biochem2000;267: 6428-6434,生长因子（转化生长因子、胰岛素样生长因子、成胶原细胞生长因子）,转化生长因子-（TGF-）：是多种生物信号活性二聚体蛋白家族，包括细胞增生和分化中的一员。在骨关节炎中的软骨细胞，TGF-促进II型胶原和聚集蛋白聚糖的表达，并下调基质降解酶，这样拮抗了IL-1所致的软骨基质的降解。这一效应随增龄
15、减轻和可能是对老化软骨高层次软骨退化的应答。 TGF-1信号与丝氨酸/苏氨酸受体激酶TGF-RI和TGF-RII结合，随之磷酸化激活Smad2和Smad3（Smad是细胞内信号转导蛋白，在TGF-家族信号传导过程中与受体型Smad结合，形成异源复合物，从而调控下游靶基因的表达。Smad4与肿瘤发生相关，如表达缺失易患肿瘤或肿瘤转移）。软骨细胞中TGF-和Smad2的表达在骨关节炎患者和老人中均降低，可对合成代谢生长因子应答减退。 Blaney Davidson EN, Scharstuhl A,Vitters EL,et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R1337-
16、R1347,生长因子,骨形成蛋白（BMPs）是信号蛋白TGF-超家族的一员，用以调节发育和生理过程，其中主要功能之一是维护关节软骨。在软骨中研究最多的是BMP-2、-4和-7. BMP-2上调由于炎症性细胞活素IL-1和TNF-导致的骨关节炎软骨细胞，增加细胞外基质软骨细胞中II型胶原的表达；BMP-7为下调骨关节炎软骨细胞，BMP-7对细胞外基质合成具有正性效应，并可逆转体外因IL-1诱导的蛋白聚糖生物合成；这一结果被认为在骨关节炎软骨细胞中的合成代谢和抗分解代谢活性均受影响。 Forriol F. Injury 2009;(Suppl3):S12-S16 MajumdarMK,Chockalingam PS, Bhat RA,et al. J Cell Physiol2008;215:68-76,骨形成蛋白（BMPs）,有一些研究资料显示BMP-7具有强烈的抗退变效应，如关节内注射BMP-7，在活体内显示软骨保护作用。该家族中其他成员，如BMP-4发现有软骨细
