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1、CRRT中的抗凝治疗,复旦大学附属儿科医院 陆铸今 ,前 言,CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗 目标：维持体外血流不凝，保证CRRT治疗持续进行 主要通过抗凝药物完成CRRT抗凝过程 不抗凝CRRT已有报道，但仍无法推广,人体正常系统启动过程,治疗目标,保证CRRT能持续有效地进行 延长CRRT滤器有效使用时间 维持滤器的有效交换面积 降低和避免出血并发症风险 给予最低有效的抗凝剂剂量 抗凝方法简便而有效,理想的抗凝方法,抗凝治疗目标： 达到抗凝目标 没有出血并发症 没有严重副作用 抗凝方法/药物： 价格-效果比良好 半衰期较短 有解救药物 抗凝监测： 监测方法简便可行：床旁，准
2、确，即刻出报告,目前可用的抗凝方法,普通肝素 (Unfractionated heparin) 枸橼酸盐 (Citrate -regional ) 局部肝素鱼精蛋白 (Regional Heparin-Protamine ) 低分子肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH) 肝素类似物（Heparinoids） 凝血酶拮抗剂（Thrombin Antagonists） 血小板抑制剂 (Platelet-Inhibiting Agents) 其他：生理盐水冲洗无肝素 (Saline- Flush),(一)普通肝素 (Unfractionated heparin
3、),是目前CRRT应用最多的抗凝药 可以静脉注射及持续静脉维持 肝素：分子量：530kDa，T1/2 90 min，由肾脏排泄 比抗凝血酶III作用1000倍 能直接抑制凝血酶和X因子活性 肾衰时T1/2可达 3 hrs,普通肝素 (Unfractionated heparin),优点： 有效，给药方便 医师较熟悉 价廉，容易获得 有拮抗剂：鱼精蛋白,缺点： 代谢过程复杂 滤器排泄会丢失 个体差异较大 肝素相关性血小板减少(HIT) 肝素抵抗(抗凝血酶低下) 出血风险增大,CRRT抗凝治疗,在CRRT治疗开始时必须使病人处于抗凝状态 给予肝素 30100 u/kg，随后维持 515 u/kg/
4、h 活化凝血时间(ACT)达到并维持在180220秒 凝血活酶生成时间(APTT) 提高至 5580 秒(1.52倍) 监测凝血指标：血小板，凝血功能 根据凝血监测结果调整治疗：肝素剂量，补充凝血因子 治疗期间禁止深静脉穿刺，手术等创伤性操作 治疗结束前20min停止抗凝治疗。停CRRT后酌情给予鱼精蛋白,CRRT 肝素抗凝 示意图,肝素,透析液,废液,滤器,病人,CRRT预冲抗凝,预冲液肝素浓度 500035000 U/L (40300mg/L) 预冲结束管路浸泡 20 min后使用可提高抗凝效果 置换液：不加肝素 透析液：不加肝素 中途洗膜液肝素配方同预冲液 （如果凝血很差，采用生理盐水预
5、冲）,CRRT抗凝特点,为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT = 180 220 秒之间 下列情况仍可引起血栓形成： 体外血流缓慢或频繁停转：大滤器+小流量，导管口径小 血流不畅：导管过细，管路三通及壶部，滤器毛细管 血液浓缩或粘滞度增高：Hb 150g/L, CVVH (后稀释) 抗凝剂剂量存在病情及个体差异 需要动态监测凝血功能：ACT q12h (床旁)及APTT 抗凝过度会导致出血风险增高,CRRT抗凝治疗的监测,临床观察： 皮肤黏膜出血：皮肤黏膜出血点，瘀点瘀斑 伤口出血：穿刺针处，CRRT导管皮肤伤口，手术伤口 内部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，颅内 一般指标： ACT q12h
6、(床旁) 凝血全套(每次CRRT前后)：PT, APTT, Fib, D-dimer 血小板 体外管道血栓形成 压力增高：Pa，Pm，Pr 膜发黑，管路内见有附壁血栓,Activated clotting time (ACT),ACT是一种快速床旁凝血状态检测 特点：用血量少，方法简便，稳定性较好，能可靠反映即时病人凝血状态，能适应短时间内反复检测 用途：肝素抗凝治疗监测，指导肝素调整 适应症：一般抗凝治疗监测 体外循环监测：CPB, ECMO, CRRT 注意：需要定期检测APTT,PT,Plt等指标,特殊病人的抗凝治疗,出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤，血液病 治疗中出现出血：穿
7、刺点，伤口，消化道 病人处理： 预先补充凝血因子，血小板，使治疗前各指标保持基本正常 预先进行外科伤口处理，612小时后再进行CRRT 降低抗凝程度：减少肝素，使ACT低于 180 秒 根据情况更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸橼酸抗凝 改用无肝素化CRRT 颅内出血：尽量避免CRRT或仅给予无肝素化CRRT 改用腹透等非血透治疗方式,特殊病人的抗凝治疗,脓毒症 特点：病人存在DIC，同时又血栓形成和出血倾向 ACT值水平通常较高，给监测带来困难 处理对策： 维持合理的ACT，一般不低于 200 秒 定时清洗体外管路系统：q 2 4 h (NS 或 肝素盐水） 及时纠正低血小板、凝血酶原和纤维蛋白
8、原 ACT较高者建议降低肝素剂量 活动性出血病人： 缩短CRRT时间或停用，止血后再考虑继续CRRT 加用止血剂或同时暂停使用肝素 维持生命体征稳定,ICU各种抗凝药物选择,Kathleen Selleng. Crit Care Med 2007,抗凝不足的处理,预防为主 积极控制DIC，改善微循环 CRRT期间避免同时输注血小板及凝血因子 避免低流量CRRT，降低血粘度 根据ACT结果调整肝素剂量，直至满意（15 u/kg30”) 每小时监测ACT, 并密切随访各项凝血指标 凝血形成影响CRRT治疗者：更换管路膜系统或导管 出现栓塞者应立即停止CRRT治疗,CRRT抗凝相关研究,肝素使用后滤
9、器寿命延长与APTT水平有关 将APTT提高 10秒，可明显降低滤器血栓形成 同时使出血发生率增加 50%：颅内出血，后腹膜出血 APTT控制水平：正常值的 1.52 倍 滤器平均寿命 2040 hrs 肝素抗凝治疗：出血并发症发生率：1050 % 出血并发症病死率：15 %,Van de Wetering 1996,(二) 枸橼酸抗凝 (Regional Citrate),是一种局部抗凝方式，成人应用较多 抗凝原理及过程： 加入体外血循环，通过螯合钙离子达到抗凝效果 大部分枸橼酸钙可通过滤膜排至废液袋中(小分子) 回流的枸橼酸钙在肝、肾、肌肉中进行代谢分解 回输部分钙重新释放至血液中 膜后离
10、子钙（iCa+）降至 0.35 mmol/L可达最佳效果 血浆离子 Ca+ = 0.96 1.20 mmol/L 需要对病人静脉补充钙剂补偿抗凝过程中的丢失,枸橼酸抗凝示意图,中心静脉补钙,CRRT,枸橼酸盐,病人,枸橼酸盐,置换液,滤 出 液,CRRT肝素抗凝示意图,肝素,鱼精蛋白,透析液,废液,滤器,病人,局部枸橼酸抗凝 （Regional Citrate）,枸橼酸抗凝方法： 药液分别注入循环管路 枸橼酸配入不含钙的前稀释置换液(前稀释) CRRT模式：CVVHDF等 等张枸橼酸盐置换液 一般碳酸氢盐透析液 代谢并发症不多见,治疗效果良好,局部枸橼酸抗凝 （Regional Citrate
11、）,抗凝治疗药物 4%枸橼酸以180 ml/hr速度膜前注入（约3ml/min/100ml) 需使用专用透析液 ，输液速度 1 L/hr (约20%体外血流量） (透析液：Na+ 117 , K+ 4 , Mg+ 1.5 , Cl- 121.5 , G 0.5- 2.5% , Ca+=0 ) 静滴CaCl2 (0.8%, 0.06mmol/L) : 40 60 ml/hr ( 23 mmol/hr) 维持目标：血浆离子 Ca+= 0.96 1.20 mmol/L,Jamshid Amanzadeh 2006,枸橼酸盐 (Regional Citrate),枸橼酸钠( Sodium Citrat
12、e) 别名: 柠檬酸三钠 分子式 C6H5Na3O7 分子量 ：258 一般用于体外抗凝血 输血时预防血凝，每100ml血用枸橼酸钠注射液10ml 大量输血时，应注射适量钙剂，以防止血钙过低 配方：4 %溶液：150 mmol/L；30%溶液：1160 mmol/L,局部枸橼酸抗凝 （Regional Citrate）,周薇2007(解放军第181 医院)： 30 %枸橼酸钠维持：2025 mmol/ h （1520ml/h) 血量120180 ml/ min，置换液 1.21.5 L/h 10 %的葡萄糖酸钙：2.5 mmol/ h 陈舜杰2005(长征医院) 枸橼酸钠置换液: 3%枸橼酸钠
13、 13.3 mmol/L 血流量 120160 ml/min，超滤 250ml/h 置换液 2 L/h （枸橼酸钠 25 mmol/h) 持续性补钙: 10 %葡萄糖酸钙 1530ml/ h 另一静脉补镁: 25 %硫酸镁 0. 6 ml/ h,局部枸橼酸抗凝 （Regional Citrate）,注意点 肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用 枸橼酸中毒： 血离子钙，血清钙，代酸，AG 低钙及代碱处理： 应除外CRRT中同时输血的因素 暂停枸橼酸抗凝1030分钟 然后以70%原剂量持续输注 酌情降低相应血流量,局部枸橼酸抗凝 （Regional Citrate）,优点 避免了全身性抗凝及肝素后 HIT
14、 出血并发症少 滤器使用寿命较长 缺点 存在给药瓶颈：人体枸橼酸代谢能力有限，病理情况下会 增加了CRRT复杂性和工作量：配方个体化 监测血离子钙、电解质、血气频度需求增加 引起电解质酸碱紊乱：高血钠，低血钙(离子钙)，代碱,枸橼酸抗凝相关研究,透析膜使用寿命延长，出血并发症减少 (3858). 组织相容性良好：凝血及白细胞激活反应较低(59,60) 凝血控制： 体外血 iCa+ 0.3 mmol/L 出血并发症减少 代谢并发症不严重：很少需要停止枸橼酸治疗,三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较,(三)局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProt
15、amine）,目标及机制：仅在滤器部分进行抗凝 方法：在滤器动脉端（引血端）持续注入肝素达到抗凝 在滤器出口端（出血端）持续注入鱼精蛋白进行肝素中和 需要对体外管路和病人血液的APTT同时进行监测 优点：抗凝仅限于体外管路，病人出血的风险 研究报告：临床可行。滤器寿命延长？ (Biancofiore G,2003),CRRT肝素抗凝示意图,肝素,鱼精蛋白,透析液,废液,滤器,病人,局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）,开始阶段：（膜前肝素 : 膜后鱼精蛋白）比值 100u : 1mg 肝素 1520 u/kg/hr (10001
16、500 u/hr) 于膜前注入 鱼精蛋白 0.2 mg/kg/hr（1012mg/hr）于膜后注入 维持阶段：根据APTT结果进行调整,局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）,缺点与不足 技术较复杂，膜前肝素 : 膜后鱼精蛋白剂量难以准确估计 抗凝中和过程控制不准可引起出血或血栓形成并发症 肝素鱼精蛋白复合物： 进入体内后在网状内皮系统代谢分解 肝素鱼精蛋白分离，在血流中重新发挥活性 导致临床剂量很难统一和标准化 局部肝素法目前已较少应用,局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）,鱼精蛋白不良反应 血压下降 过敏反应 心脏抑制 白细胞减少 血小板减少,(四) 低分子肝素 (low molecular weight heparins, LW
