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1、药物制剂辅料与包装材料,固体制剂辅料 河南省*高等医学专科学校,第六章 固体制剂辅料,学习目标 本章主要介绍各种固体制剂辅料的概念、分类及其在制剂中的作用；同时介绍各种固体制剂辅料的选用原则，为后续的药物制剂技术课程中固体剂型的学习奠定基础。,知识要求 掌握各种固体制剂辅料的概念、种类、作用；固体制剂辅料的选用原则； 熟悉固体制剂处方设计时固体制剂辅料的正确选用； 了解固体制剂辅料的常用品种特性。 能力要求 熟练掌握在制剂生产中会正确选用适宜的固体制剂服料技能。,第一节 稀释剂与吸收剂,一、概述 （一）定义 在制备药物制剂时，由于主药用量较小不利于成型和单剂的称量，需要加入某些辅料以增加药物重
2、量与体积，加入的这类辅料称为稀释剂。在制备片剂、胶囊剂、颗粒剂或浓缩丸等固体制剂时，由于主药含有挥发油或一定量难以除去的水分，需要加入某些辅料吸收挥发油等液体以便于成型，这类辅料称为吸收剂。稀释剂与吸收剂统称为填充剂。广泛应用于片剂、浸膏剂、冲剂、胶囊剂、散剂、丸剂等药物固体制剂。,（二）作用 1、稀释剂作用：片剂的直径一般不小于6mm，片剂总重一般不小于l00mg，当药物的剂量小于l00mg时，常需加入稀释剂。稀释剂的加入不仅保证一定的体积大小，而且减少主要成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性等。 2、吸收剂作用：吸收药物中液体成分，使保持“干燥”状态，以利于制成固体药剂。,二、稀释剂与吸收
3、剂的种类,（一）稀释剂的种类 1、按水溶性质可分为水溶性和水不溶性稀释剂。 水溶性稀释剂：乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等； 水不溶性稀释剂：淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等。,2、按化学组成分为无机和有机两类 无机类稀释剂：硫酸钙、磷酸氢钙等。 有机类稀释剂：淀粉、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、山梨醇等。,1,1、水溶性稀释剂 （1）乳糖：本品可溶于水，性质稳定，可与大多数药物配伍不发生化学反应；压缩成型性较好，压成的片剂的表面光亮美观，片剂硬度较大；其重要优点是用乳糖为辅料压成之片，药物的溶出度较好；本品既可用为稀释剂用湿法制粒，也可用为粉末直接压片的辅料（如喷雾干燥乳糖）。 乳糖作为片剂辅料
4、如遇胺类药物配伍压制的片剂，日久会呈现棕黄色。处方中如同时含有酒石酸盐、枸橼酸盐或醋酸盐时，或在碱性润滑剂的影响下，能加速变色反应。,（2）甘露醇：为无嗅的白色粉末或可自由流动的细颗粒，其甜度约为蔗糖的一半并与葡萄糖相当，本品很稳定，与多数药物无反应。在药剂中用作片剂的填充剂、抗氧剂、增效剂。因无吸湿性，用于吸湿性药物有助于保持颗粒干燥，多用于维生素类、制酸剂类药物的压片，可作为直接压片的赋形剂；因口服时有凉爽感并有甜味，很适于咀嚼片、口含片及舌下片用的稀释剂和矫味剂；也可用在悬浮剂中作增稠剂。 （3）山梨醇：是甘露醇的异构体，两者的很多性质相似，但山梨醇的吸湿性较强，在片剂中应用受到限制。,
5、2、水不溶性稀释剂 （1）淀粉：常用玉米淀粉，马铃薯淀粉色泽较差（白度低）而且吸湿性较强；小麦淀粉、大米淀粉也可应用，但成本较高。淀粉易吸水，但不潮解，空气中稳定，能与多种药物配伍。常用作片剂的填充剂、黏合剂、崩解剂。某些酸性较强的药物不适宜用淀粉做填充剂。,（2）微晶纤维素：为白色，无嗅、无味的多孔性颗粒状粉末；其可压性好，兼具黏合、助流、崩解等作用。本品性质很稳定，有一定吸湿性；未见到本品与药物有配伍变化的报道，其安全性很好，在体内不吸收。 本品被压缩时，粒子之间借氢键而结合，压成的药片的硬度大，但遇极性溶剂，氢键断开，有利于片剂崩解。因此适用于直接压片工艺，压制的片剂硬度好，易崩解。本品
6、价格高，一般不单独用作稀释剂而作为黏合、助流、崩解剂使用。,（3）硫酸钙：本品不溶于水，性质稳定，但易吸湿而结块，应贮于密闭防潮的容器内。在干燥状态时与其它药物无反应，如有水分存在时，可与胺类、氨基酸类、肽类及蛋白质等形成复合物。应指明，此处药用的硫酸钙为二水化物或无水物，其二水化物如因受热而失去1分子以上的结晶水后，则遇水能固化，所以本品为稀释剂并用于湿法制粒时，应控制湿颗粒的干燥温度在70以下。另外对油类有较强的吸收能力，也可作为挥发油的吸收剂。,（4）磷酸氢钙：白色无味、无臭的粉末或结晶状粉末，不溶于水。多用其二水化物，加热失水而成无水物；在相对湿度高时，有吸湿性。本品较稳定，可与很多药
7、物配伍应用而不影响药物稳定性，但本品对四环素等的吸收有不良影响。也可作为中药浸出物、油类及含油浸膏的吸收剂。,（二）吸收剂的种类,按化学成分分为无机和有机两类。容纳量大的有机稀释剂品种如乳糖、淀粉、半乳糖、交联聚维酮等又是吸收剂，但通常使用无机类作为挥发油类的吸收剂，优点是容量大、吸收后不易浸出、吸湿性小；无机盐类吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、甘油磷酸钙、氢氧化铝、皂土等。,三、稀释剂与吸收剂的选用,（一）吸湿性 选用水溶性填充剂时，对易吸湿的水溶性药物，应在查阅或测定其CRH后，选用CRH值尽可能大的填充剂。 选用水不溶性填充剂，则应是吸湿量愈低愈好，以保证在通常湿度条件下不易吸湿。,
8、（二）流动性,1、填充剂的流动性不仅影响生产过程，而且影响直接质量，对散剂、颗粒剂、胶囊的分装、片剂的分剂量有较大影响。 测定粉末的流动性常用休止角测定法或流速测定法。休止角的测定方法有固定漏斗法、固定圆锥底法及倾斜箱法等。一般认为，休止角小于30 度时，其流动性较好；而大于40 度时，流动性不好。流速测定法是将粉体加入漏斗中测定粉体全部流出的时间。,2、影响粉体流动性的因素,粉体粒子大小积分布、含湿量、粒子的形态、加入的其它成分都是影响流动性的因素，因此采取措施可改善流动性。 （1）增大粒子大小：对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力。 （2）粒子形
9、态及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力。,（3）含湿量：由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力。 （4）加入助流剂的影响：在粉体中加入0.5%2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂时可大大改善粉体的流动性。主要是因为微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少阻力，减少静电力等，但过多的助流剂反而增加阻力。,（三）选择填充剂应根据不同剂型特点分别对待,1、浸膏剂：浸膏剂易于吸湿，因此应选用不吸湿或吸湿性小的填充剂，并经干燥除去所含水分，否则会造成回潮、结块。使浸膏不易粉碎、混合。 2、冲剂：选用“容纳量”大，CRH值大
10、的水溶性填充剂或吸湿性小的非水溶性填充剂，使辅料用量减到最低限。混悬型冲剂可用“出粉率”高的药材粉末做填充剂。,3、散剂与胶囊剂：散剂选用的稀释剂应注意吸收性，还要特别注意其相对密度是否与被稀释的主药相近，否则会因密度差异大而致分层，影响倍散的用药安全。散剂处方中，若含有较多量液体成分，不能被其他组分吸收完时，方可考虑加入吸收剂，达到不显潮湿为度。 胶囊剂使用的填充剂与散剂类似。,4、丸剂：选用填充剂的要求与冲剂类似。 5、片剂：片剂填充剂宜选用塑性变形体，而不是完全弹性体，若作液体片的填充剂，则必须考虑应具有良好的溶解性能；在全粉末直接压片中，一般宜选用流动性好，可压性高，“容纳量”大的填充
11、剂。,第二节 黏合剂与润湿剂,一、概述 黏合剂及润湿剂在制剂中的应用目的是为了使固体粉末黏结成型。 黏合剂的定义 片剂等在制备时，常因处方原辅料无足够的黏性，需加入有黏性的辅料，以便于直接压片、干法制粒或湿法制粒等而成型，这类具黏性的辅料称为黏合剂。,（二）润湿剂的定义 本身无黏性，但可诱发待制粒、压片物料的黏性，以利于压片、制粒进而制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等的液体辅料称为润湿剂。,（三）黏合剂与润湿剂的作用机制,1、通过液体桥使粉末黏结成颗粒 冲剂、颗粒剂、片剂湿法制颗粒时以及丸剂用泛丸法制备时，均需加入润湿剂或黏合剂，当液体渗入固体粉末间时，借助其表面张力与毛细管力使粉末黏在一起，这种结合
12、力称为液体桥。,2、通过固体桥使粉末黏结成颗粒,湿颗粒在干燥过程中，虽然水分绝大部分被除去，液体桥大大被削弱，但粉末仍黏结在一起，这是因固体桥的结合作用。 固体桥的形成： （1）由黏合剂形成固体桥联接粉粒。黏合剂多系亲水性高分子化合物，具胶体特性，有较高内聚力，与粉末混合成颗粒后，使内聚力增高，形成坚固的固体桥。因黏合剂具有较强的黏合力，可对抗压片时的弹性回复力，保持片剂的外形。,（2）可溶性成分因干燥时溶剂蒸发，使在相邻粉剂间结晶，形成固体桥，而将粉粒联接。 （3）物料受压会产生热，导致局部温度升高，使某些成分在粉粒间熔融，随后又凝固成固体桥。,3、通过范德华力、表面自由能使粉末固结。用干法
13、制粒时，干燥黏合剂是借助压缩的机械力，使粉末间距距离接近，以分子间力和表面自由能为主要结合力。,二、黏合剂与润湿剂的种类,（一）黏合剂按来源分类 1、天然黏合剂 如淀粉浆、蔗糖、明胶浆、阿拉伯胶浆等； 2、合成黏合剂 如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、乙基纤维素、聚乙醇等，此类黏合剂多为高分子聚合物。,（二）黏合剂按用法分类,1、制成水溶液或胶浆才具黏性的黏合剂 如淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等； （1）羧甲基纤维素钠：本品为纤维素的半合成品，为白色粉末， 易溶于水，不溶于乙醇，黏性很强，是一种新型黏合剂，一般用5% 10%的水溶液作为制粒用的黏合剂，应用于可压性
14、差的药物；CMC能螯合微量金属离子，能延缓某些含有含有金属离子杂质的片剂在贮藏期间的变色，与尼泊金酸类无络合现象。 与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素C片， 即是用此种办法制成。,（2）淀粉：是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度作为制粒用的黏合剂，并以10%淀粉浆最为常用，如物料可压性差可提高到20%；因淀粉价廉易得且黏合性好，所以在能够满足制粒要求的情况下尽量选用。,淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。 冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成； 煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中
15、加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。,（3）明胶：水溶性蛋白质混合物，其粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随防置时间变硬。 适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。,2、干燥状态下也具黏性的干燥黏合剂 如高纯度糊精、改良淀粉、微晶纤维素等，本类黏合剂在溶液状态下的黏性更强（约为干燥状态的两倍）。 （1）胶化淀粉：系通过物理方法加工制成，改善其流动性和可压性的淀粉。可以干粉加入处方中，作片剂黏合剂。 （2）糊精：淀粉经酶法或化学方法水解得到的降解产物，为数个至数十个葡萄糖单位的寡糖和聚糖的混合物。作直接压片的黏合剂。,
16、3、经非水溶剂溶解或润湿后具黏性的黏合剂 如乙基纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素等。此类黏合剂适用于遇水不稳定的药物。 （1）乙基纤维素（EC）：系纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的黏合剂，常用浓度为 2% 10%。与石蜡和微晶石蜡有配伍禁忌。,（2）聚维酮（PVP）：本品为黄色高分子聚集合物，具有高效黏合性，化学性质稳定，既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。常用量为3%5%（g/g），溶液浓度为0.5%5%（W/V）。常用于泡腾片及咀嚼片、颗粒剂的制粒中。 本品最大缺点是吸湿性强。并与带活性氢原子的药物如磺胺噻唑钠、水杨酸钠、苯巴比妥、鞣质及其他一些化学物质在溶液中可形成分子加合物，在组方时应引起注意。,（三）黏合剂按水溶性分类 1、水溶性黏合剂 如蔗糖、液状葡萄糖、聚维酮、羧甲基纤维素、明胶、聚乙二醇等。 2、水不溶性黏合剂 如糊精、淀粉、微晶纤维素、乙基纤维素等。,（四）润湿剂,如水、黄酒、白酒、不同浓度的乙醇、
