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1、药物研发的一些经验 1、 结合自身工作分析化学药物研究的现状及展望。 我国入世后，研发与创新是制药企业面临的最新课题，注册专员的往来穿梭形成了一道亮丽风景线，创新药物如雨后春笋般，频频问世。在上市的激励和媒体的渲染下，大有气贯长虹之势。我国真正被国际承认的创新药物不过23种，现行生产的药物98%是仿制品，独立自主研发的药品更少，随着科学的进步，研究有了较快的进展。青蒿素是我国在世界首先研制成功的抗疟新药，是从植物黄花蒿中分离出来的有效草本，被世界卫生组织评价为治疗恶性疟疾唯一真正有效的药物，成为医药史上的一个创举。 近几年已有近20个一类新药相继上市，其中包括了全合成药物，如：抗肝炎一类新药百
2、赛诺、抗前列腺增生药物爱普列特、抗缺血性脑卒中新一类药恩必普等，也有抗癌一类新药血卜啉和抗癌增敏剂甘氨双唑钠，同时也有国家中药一类新药人参皂甙Rg3和乌灵胶囊等。 随着中美关于保护知识产权谅解备忘录的签订，我国药品的研制重心逐渐从仿制向创新转移，一类新药有了快速的发展，生物类新药已成为一、一个瞩目的产业，而发挥创新药物的市场最大潜能至关重要。目前，国产创新药物正处于导入阶段，距快速成长期仍有较大的路程，经济效益也尚未显示出来。 从近年跨国药企对新药市场的开发来看，其运行方式具有诸多的特点，其一是沿着已有的产品采取跟进方式，朝着系列化方向拓进，在专利产品即将到期并已成熟的市场上，逐渐投放换代产品
3、，因势利导地进而巩固阵地。 面对市场竞争的日益加剧，我国创新药物的征程任重而道远，许多创新药物工艺冗长，反应条件苛刻，收率低、单耗高，已成为致命的弱点。因此，成果转化的顺利进行，对产品形成规模起着决定性的作用。 化学研究的现状呈现以下几个特点：1、研究主体发生变化：一直以来，国内新药研发的主体都是科研院所，一些具有高科技含量的创新药物研发更是主要国内的药科大学及国家级新药研发基地承担。民营药研机构迅速占领部分市场，民营性质药研机构分为两类：一类是无实验条件，只提供公共服务和技术指导的“脑力型”公司；另一类是有标准的实验室和高精设备、一流的研发力量，以技术输出为主的“技术型”公司。民营药研的日渐
4、发展，对我国新药市场的影响应包括两个时期。在初期，诸多致力于仿制研发的民营药研机构为我国医药市场提供了为数不少的新药仿制药，同时也带来了必要的竞争力。我国制药业GMP改造已经结束，研究和开发针对重大疾病，有全球专利保护和临床效果独特的重磅炸弹式创新专利药物，成为新药研发的主流。2、抗生素品种研究热度下降：在2000年和2003年，国内一大批抗生素生产企业曾经申请了相当多的抗生素新药，但由于降价令，产品的利润大幅下滑，使得相当多的企业以国内市场感到失望，拿到新药批件的抗生素新药没有投入生产。这些品种绝大多数都是简单地改变剂型、规格、适应症的仿制药，按照现行规定，这类品种只需要做生物等效性实验即可
5、，在一家条件符合的医院，仅需要十几个临床病例就可完成，其费用大概10万元左右。在加上在药监部门进行审核、注册等费用，拿到新药证书不过付出13万元左右，所以轻易放弃了。降价令的出台，还会逐步降低新产品开发的无效投入，逼迫一些企业退出抗生素竞争领域，这有利于产业整合，产业集中度将会因此而得以提高。3、新药研发过程忽视市场作用：科研单位拥有了研究方向的主导权，但考核标准却不是研究成果的产业化程度，这样的矛盾一定程度上影响了国内新药的发现和发展，科研成果是研究机构自己认为的而不是市场能够认同的，一边是企业缺乏资金，没有能力长期投入市场需要的新药研发，一边是科研机构的人员同市场脱节，白白将资金浪费在没有
6、效益的研发中。4、新药研发队伍：中国研发资金投入少是造成科研院所和企业普遍存在急功近利心态的主要原因。中国一年投入的研发金额尚不足葛兰素史克的10%，但分食的人却不少，全国有1500多家专业研发机构，加上企业自己的研发中心，起码有三四千家，开设的新课题起码也有5000个以上。这导致了两个后果，一个是科研项目分散，另一个就是研发和产业化割裂。 在产、研、学条块分割的背后是人才结构不合理。有的药厂建立研发创新中心，科研采取项目负责制，一个项目小组由研发总监、技术总监和市场总监组成，项目负责人负责对整个项目的协调，意图综合研发、技术和市场的力量，避免在研发过程中的产、学、研脱节的情况，同时，责任明确
7、，提高研发速度。但在长期旧有的研发机制下，这样一个具备多方面整合能力和管理能力的项目管理人才，目前并不好找。 在目前国内的研发体制中，新药研发主要还是由总工程师牵头，总工程师的主要职责包括负责公司制药生产技术、工艺技术、人员培训、技术监督等。从表面上看，国外设置的首度科学官和国内的总工程师的工程职责相差不多。实际中，在确定产品研发方向和判断市场销售综合形势上，我们的总工程师仍然缺乏足够的决定权力和协调管理能力。 对于讲究实际的企业，对新药的渴求并不可能非常强烈，新药的意义已沦为三种：要么效果好，要么副作用小，要么成本低。科学家们需要自由的发挥空间，需要独立的研发思想，但这种状况需要巨额资金作支
8、持，这在中国能实现吗？5、新药研发资金困难：研究开发一个新药，在选题立项过程中考虑不到或估计不足，以致半途而废，损失更大。同时由于寻求持续性、后续性发展是新药研发的意义所在，因此研发必须为市场需求服务。 重视研发，以研发为企业后盾已经在医药企业达成普遍共识。但资金的投入与选择的项目相关，还得看是否有适合企业的研发项目。如果现在就单一地追求创新，从研究水平、实力、资金、研究条件来看，并不切合实际。另外，政府在政策层面上（如药品管理法、药品注册管理办法等）是大力支持药物创新的。但眼下的国家基本医疗保险目录和招标，都是些普药和价格低的药入围，因此，并没有形成支持新药研发的市场良性循环。国内医药消费仍
9、然处于较低层次，是一个低消费水平的买方市场，对创新性药物的市场需求支撑尚显不足。 成立于1987年的国家新药研究基金，对于缓解国内新药研究与开发经费不足，促进我国新药研究与开发，都起了很大的作用，但资助面和金额有限。新药研发投入不足的另一大原因是：国内的研发机构重复分散，良性的研发模式没有建立起来，导致国内短期难以出好的成果。在新药研发费用居高不下的情况下，我国目前这种有限资金分散利用的研究方式肯定是低效、落后的。 国内有关药物保护的形式是专利保护、行政保护和新药监测期并存。可以取得专利保护的完全创新性药物，受国内药物创新能力较弱和所需资金投入巨大的影响，可能会使多数医药企业不敢投入。对于可获
10、取监测期保护的所谓新药而言，即企业能够领先研发和申请药政注册，受多方影响，往往也会有若干个产品同时或先后进入市场，产品上市后的同品种竞争直接影响到企业可能无法获取丰厚利润。另外医药企业工艺技术创新的成果有时也会因为人员流动或其他原因发生流失。2、 原料药制备工艺研究须关注哪些问题？答：原料药制备工艺研究须关注：1合成线路的选择与设计要有依据。在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景，制备工艺、路线的依据。如是创制的全新化学结构的药品，应说明创制的依据和原理，如是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。对合成线路的评价是以保证产
11、品质量稳定为目的，特别要强调工艺路线选择与设计的可行性（例如，原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用线路与文献路线比较的先进性）以及合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。2起始原料、试剂和有机溶剂要有标准。在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明，原料：包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准，药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。 在原料药制备工艺的过程中，起始原料、反应试剂和溶剂的
12、质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。 因此，起始原料选择的一般原则应该是：（1）质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。（2）地特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。（3）对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。 溶剂、试剂的选择：一般来说，应选择毒
13、性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。有机溶剂选择的详细要求可参照化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。3合成中间过程要进行控制。对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立休化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。 因有机合
14、成药物的制备路线一般较长，所受到的影响因素也较多，因此具体、翔实的操作步骤和工艺条件是评价工艺合理性、质量研究方法的可行性的基础。中间过程的控制包括：对中间体的控制和对工艺条件的控制。 中间体的质量控制是保证生产工艺稳定，产品质量可控的重要措施，需要给予充分的重视。FDA把主要中间体归纳为：枢纽中间体（可由不同方法合成的中间体），关键中间体（通常是分子中重要部分第一次形成的中间体，如具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体）及最终中间体（即原料药合成最终反应的前一步）等，强调了控制这些中间体的质量对保证原料药质量的重要性。4有机溶媒残留量要地行检测。药物中的残留溶剂是指在原料药、赋形剂和制
15、剂生产中使用的，在工艺中未能完全除尽的有机挥发性化合物，残留溶剂是药物中不可避免的成分。5工艺的研究要强调优化与放大原料药生产工艺的研究应包括实验室阶段及中试放大两部分，实验室阶段的小试生产稳定后，应逐步放大到中试。中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的环节，是二者之间的桥梁，同时对评价工艺路线的可物性、稳定性也具有重要意义。明确中试放大的主要任务；要重视中试规模的评价；要明确工艺优化是一个动态过程；关注杂质的分析、研究工作。3、 在药物辅料的选择上有什么一般要求？答：药物辅料的选择上一般要求为：1主药与辅料的相容性要进行研究。全新化学结构的药品在进行处方的筛选、研究时，应重视主药与辅料相
16、互作用的考察。辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应；无生理活性；不影响主药含量测定；对药物的溶出和吸收无不良影响。根据以上原则，我们在选择辅料时，首先要进行主药与辅料的相容性研究。可通过前期的调研，了解辅料与辅料之间，辅料与药物之间相互作用的情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。 对于缺乏相关研究数据的，可进行相容性研究。如对于固体口服制剂：可选若干种辅料，对辅料用量较大的（如填充等），用主药：畏料=1:5比例混合，地辅料用量较小的（如润滑剂等），中主药：辅料=20:1比例混合，取一定量，对照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在强光（4500500Lux）、高温（60）高湿（905%）条件下，放置10天，用HPLC法检查含量及有关物质放置前后有无变
