烷化剂治疗恶性肿瘤研究

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1、1,烷化剂治疗恶性肿瘤的研究,1. 细胞周期的调控 2. 肿瘤的分子机制 3. 肿瘤的化疗药物 4. 烷化剂治疗恶性肿瘤 5. 尼莫司汀的临床应用 6. 恶性肿瘤的治疗前景,2,1. 细胞周期的调控,1.1 肿瘤细胞源于细胞周期的失控 1.2 细胞周期的概念 1.3 细胞周期的调控 1.4 肿瘤细胞的增殖动力学,3,1.1 肿瘤细胞源于细胞周期的失控,对所有真核生物而言，细胞周期的不同时相高度精确地协调着。 肿瘤是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。,4,1.2 细胞周期的概念,通常将通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到下

2、一次细胞分裂形成子细胞结束为止所经历的过程称为细胞周期。在这一过程中, 细胞的遗传物质复制并均等地分配给两个子细胞。,5,1.3 细胞周期的调控,6,1.4 肿瘤细胞的增殖动力学,肿瘤细胞分为增殖细胞群与无增殖力的少量细胞。 增殖细胞群，包括M期、G1期、S期、G2期和静止细胞群（ G0期）。 G0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂。 当周期中细胞被药物大量杀灭时G0期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。,7,第一部分 细胞周期的调控要点,1、肿瘤细胞源于细胞周期的失控。 2、细胞周期分为分裂间期（G1-G0 、S、G2）与有丝分裂期M（前、中、后、末期）。 3、要根治肿瘤，最理想的药物能同时杀

3、灭肿瘤细胞的增殖细胞群（包括肿瘤复发根源的G0期细胞）与无增殖力的少量细胞。,8,2. 肿瘤的分子机制,2.1 肿瘤是基因突变疾病 2.2 基因突变的常见机制,9,2.1 肿瘤是基因突变疾病,肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。 肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。 不同基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。,10,2.2 基因突变的常见机制,细胞癌基因和抗癌基因的发现是近年来医学生物学和遗传学领域中的重大突破。这一发现不仅说明外

4、界致癌因素(理化和生物因素)皆可通过细胞内在遗传物质的改变而诱发肿瘤；而且也为肿瘤发病机制研究中环境和遗传物质互相作用及其控制等诸问题的最终揭示展现了广阔的前景。 2.2.1 自发突变 2.2.2 诱发突变 2.2.3 DNA损伤的修复,11,2.2.1 自发突变,是指生物体在无人工干预下自然发生的低频率突变。,12,2.2.2 诱发突变,指通过人为的方法，利用物理、化学或生物因素显著提高基因自发突变频率的手段。凡具有诱变效应的任何因素，都可称为诱变剂。,13,2.2.3 DNA损伤的修复,14,第二部分 肿瘤的分子机制要点,1、肿瘤是基因突变疾病，肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。 2、

5、不同基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。 3、自发突变、诱发突变与DNA损伤的修复，既是肿瘤发生的原因，也是肿瘤治疗的理论基础。,15,3. 肿瘤的化疗药物,3.1 癌症是人类尊严的毁灭者 3.2 肿瘤治疗的主要手段 3.3 肿瘤的化疗药物,16,3.1 癌症是人类尊严的毁灭者,人类需要有尊严地活着 癌症是人类尊严的毁灭者 癌症患者面临精神与身体的双重灾难 癌症患者在痛苦中离开人世 临床专家是癌症患者尊严最后的救命草 （奉献的是）爱心 与 创新（成就希望）,17,3.2 肿瘤治疗的主要手段,18,3.3 肿瘤的化疗药物 （按抗肿瘤作用机制分类）,1、干扰核酸生物合成的药物 S(DNA合

6、成)期特异性杀伤：抗代谢药 2、直接影响DNA结构与功能的药物 细胞周期非特异性药物：烷化剂 3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 细胞周期非特异性药物：阿霉素类 4、干扰蛋白质的合成与功能的药物 M(有丝分裂)期特异性：紫杉醇类 5、影响激素水平的药物,19,3.3.1 干扰核酸生物合成的药物（1）(S(DNA合成)期特异性杀伤),20,3.3.1 干扰核酸生物合成的药物（2）(S(DNA合成)期特异性杀伤),21,3.3.2 直接影响DNA结构与功能的药物 (细胞周期（时相）非特异性药物),22,3.3.3 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 (细胞周期（时相）非特异性药物),23,3.3.

7、4 干扰蛋白质的合成与功能的药物 （M(有丝分裂)期特异性）,24,3.3.5 影响激素平衡的药物,25,第三部分 肿瘤的化疗药物要点,1、临床专家是癌症患者尊严最后的救命草， 奉献的是爱心，创新成就希望。 2、肿瘤的化疗药物，按抗肿瘤作用机制分为五大类。 3、在临床应用前十位的药物中，化疗药物就有9个（利妥昔单抗9），均为五大类化疗药物中对基本药物结构的改造，各自有其最佳适应症与不同副作用。 4、只要副作用所导致的损害不超出药物的治疗作用， 所有创新的治疗方案都是值得倡导的。 5、研究开发新机制的治疗药物需要一个漫长的过程， 临床应用效果的确证与不良反应的发现同样需要一个 漫长的过程。一个现

8、实的选择是期待“老树发新芽”。,26,4. 烷化剂治疗恶性肿瘤,4.1 理论基础 4.2 应用历史 4.3 应用现状 4.4 应用前景,27,1、DNA甲基化为基因表达调节的控制环节 2、烷化剂的分子结构 3、烷化剂治疗肿瘤的作用机理,4.1 烷化剂治疗肿瘤的理论基础,28,4.1.1 DNA甲基化为基因表达调节的控制环节,1、DNA的碱基可被甲基化，主要形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）和6-甲基腺嘌呤（6-mA）。甲基化的胞苷通常与鸟苷的5-磷酸基相联。 2、生物体内有两类甲基化的酶：一类为保持性的甲基转移酶，可在甲基化的母链（模板链）指导下使对应部位发生甲基化；另一类从头合成的甲基转移酶，不

9、需要母链指导。 3、DNA甲基化作用能引起染色体结构、DNA构象、DNA稳定性以及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制着基因的表达。 4、DNA甲基化能关闭某些基因活性，去甲基化能诱导基因重新活化。,29,4.1.2 烷化剂的分子结构,在有机化学中，碳元素和氢元素组成的有机化合物称为“烃”，如果其中的碳元素是饱和的(指一个碳原子结合4个氢原子)，即结合“完全”，称之为“烷”。 烷化剂结构分为两部分：烷基化部分和载体部分。 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基团。 载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，通过选择不同的载体，可以达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。,30,4

10、.1.3 烷化剂治疗肿瘤的作用机理,1、烷化剂可与细胞中的多种有机物如 DNA、RNA或蛋白质的亲核基团(如核酸的磷酸根、羟基、氨基，蛋白质的羧酸根、巯基、氨基)结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢。 2、烷化剂为细胞周期非特异性药物，对处于细胞增殖周期中的各期(G1、S、G2、M)或是休止期的细胞(G0期)均具有杀灭作用。 3、能与多种细胞成分起作用，增生快的细胞首先被杀伤，浓度足够大时可杀伤各种类型的细胞。 4、其共同的缺点是选择性不强，对骨髓、消化道细胞也有杀伤作用。通过载体部分的改变可提高选择性和疗效、降低毒性。 按照ATC分类

11、，烷化剂又分为氮芥类（异环磷酰胺）、亚硝基脲类（尼莫司汀）、烷基磺酸盐类（白消安，BUS） 、乙烯亚胺类（塞替哌，TSPA） 、环氧化物类、其他烷化剂六个小类。,31,4.2 烷化剂治疗肿瘤的应用历史,1、氮芥类的里程碑意义 2、亚硝脲类后来居上,32,4.2.1 氮芥类的里程碑意义,1、氮芥类药物开创了癌症的药物治疗新时代，具有重要的里程碑意义。 2、氮芥类药物发源于芥子气，它是第二次世界大战期间使用的一种毒气，发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于毒性太大而不能药用。后来对其结构进行改造得到氮芥类抗肿瘤药物。 3、氮芥类药物是-氯乙胺类化合物的总称，抗肿瘤活性的功能基团是烷基化部分（即通式中的双

12、-氯乙胺基，也称氮芥基）。根据载体结构的不同，分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、甾体氮芥以及杂环氮芥等，包括环磷酰胺（CTX）、消瘤芥（AT-1258）、苯丙酸氮芥（MEL）、苯丁酸氮芥（CLB）、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。 4、1942年氮芥（结构中含三个乙烯亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂）成功地应用于淋巴瘤的治疗，这一成就促进了烷化剂的合成和应用。,33,4.2.2 亚硝脲类后来居上,1、自1956年美国最先对亚硝脲类化合物1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍进行研究以来，人们已开发出一系列活性显著的亚硝脲类抗肿瘤药。 2、亚硝脲（司汀）类是烷

13、化剂中发展最快的一类药物，包括： 1960S上市的卡莫司汀（卡氮芥、1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲，BCNU）； 1970S上市的洛莫司汀（罗氮芥，1-(2-氯乙基)-3-环乙基-1-亚硝基脲，CCNU）、司莫司汀（西氮芥，甲环亚硝脲 ，me-CCNU）； 1980年上市的盐酸尼莫司汀（尼氮芥 ，1-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶)甲基-3-(2-氯乙基)-3-亚硝脲盐酸盐 ，ACNU）； 1990S上市的福莫司汀（福泰氮芥，二乙基-1-3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲-乙基磷酸，FCNU）与雌莫司汀（磷酸雌二醇氮芥）。,34,4.3 烷化剂治疗肿瘤的应用现状,35,4.4 烷化剂治疗肿

14、瘤的应用前景,烷化剂作用机理清楚、应用最久 烷化剂效果肯定、不良反应明确 烷化剂价格低廉、服务于大众 烷化剂老树发新芽： 联合治疗 肿瘤预见性化疗新策略,36,第四部分 烷化剂治疗恶性肿瘤要点,1、烷化剂治疗恶性肿瘤有明确的理论基础：DNA甲基化为基因表达调节的控制环节 2、烷化剂结构分为两部分：烷基化部分和载体部分。 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基团，通过选择不同的载体，达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。 3、烷化剂有明确的作用机理：可与细胞中的多种有机物如 DNA、RNA或蛋白质的亲核基团结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢

15、。 4、烷化剂开创了癌症的药物治疗新时代，作用机理清楚、应用最久、临床效果肯定、副作用明确、价格低廉，期待老树发新芽。,37,5. 尼莫司汀的临床应用,5.1 分子结构 5.2 作用机理 5.3 药代动力学 5.4 适应症与疗效 5.5 不良反应 5.6 用法用量 5.7 产品优势,38,5.1 盐酸尼莫司汀的分子结构,化学名：N-（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基 -N-（2-氯乙基）-N-亚硝基脲盐酸盐,39,5.2 盐酸尼莫司汀的作用机理,1、盐酸尼莫司汀是属于烷化剂的新型亚硝脲类广谱的抗肿瘤化合物。 2、其作用机理是盐酸尼莫司汀的已烯成分分解后，产生的烷基部分可与肿瘤细胞的亲核团发

16、生烃化反应，使细胞DNA发生烷化作用，从而使DNA低分子化，具有抑制DNA复制、RNA和蛋白质的合成作用，从而阻止肿瘤细胞生长，并促使细胞周期从分裂后休止期时，直接由移行期到DNA合成期，最终导致肿瘤细胞的分裂增殖停止或死亡。 3、对肿瘤增殖细胞群和非增殖细胞群均有效。,40,5.3 盐酸尼莫司汀的药代动力学（1）,1、吸收：ACNU为水溶性注射给药后吸收迅速完全，能迅速达到最高血药浓度，而肝、肾浓度高于血中浓度，肿瘤组织内浓度也高于血中浓度。 因ACNU进入体内可形成脂溶性游离硷，脂溶性高易通过血脑屏障。活性物质有7%-16%，最高可达到30%进入脑脊液。静脉注射5min后可达脑室，30min后脑脊液中可达最高血药浓度，约为血中浓度的30%。 研究表明，开颅术后，从颈A注入ACNU，迅速测定脑皮质、白质及肿瘤内药物浓度，肿瘤组织内药物浓度最高，而其它亚硝脲类抗肿瘤药的同样实验发现，脑组织内与脑肿瘤内的药物浓度相同。,41,5.3 盐酸尼莫司汀的药代动力学（2）,2、消除和分布： 一房室消除半衰期为20min25min，K10为0.031l/