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1、皮肤科 各种致病病菌知识及临床用药介绍,真菌简介,隐球菌,酵母菌,曲霉菌,真菌分类,真菌感染的分类,表浅部感染 深部感染,5,b1,6葡聚糖,磷脂双分子层,几丁质,麦角固醇,b1,3葡聚糖 合成酶,甘露聚糖,1,3葡聚糖,真菌细胞膜、壁结构,抗真菌药分类,抗真菌药按化学结构分为 ： 多烯类 烯丙胺类 氮唑类 嘧啶类 抗生素类 棘白菌素类,真菌细胞壁,真菌细胞膜 磷脂双分子层,-(1,3)-葡聚糖合成酶,棘白菌素类 (卡泊芬净),P450酶,氮唑类 （氟康唑）,多烯类 （两性霉素B）,真菌结构和抗真菌药作用部位示意图,麦角固醇,细胞色素P450依赖性的 14-去甲基酶,抗真菌药作用机制,角鲨烯环
2、氧化酶,细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶,烯丙胺类,氮唑类,P450酶,14位还原酶和7-8位异构酶,多烯类,代表药物：两性霉素B 作用机制：药物与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合导致细胞表面形成许多小孔，膜通透性增加，细胞内成分外漏而导致真菌细胞死亡,烯丙胺类,代表药物：特比萘芬 作用机制：该类药物主要高度特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，使角鲨烯积聚、麦角甾醇的合成受阻，从而引起真菌细胞死亡,氮唑类,分咪唑类和三唑类，代表药物：氟康唑、伊曲康唑 抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦角甾醇合成，使通透性增加,嘧啶类,代表药物：氟胞嘧啶 作用机制：转变成氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶，干扰DNA合成,抗
3、生素类,代表药物：灰黄霉素，作用机制：渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌有丝分裂与核酸合成，阻止真菌继续侵入 其他：尼可霉素Z，可抑制真菌细胞壁上的几丁质合成酶,棘白菌素类,代表药物：卡泊芬净 作用机制：是真菌细胞壁主要构成成分1，3-D-葡聚糖合成过程非竞争性抑制剂,多烯类：两性霉素B、脂质体 嘧啶类：5氟胞嘧啶 吡咯类： 咪唑组：咪康唑、酮康唑。 三唑组：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑。 棘白菌素类：卡泊芬净、米克芬净、阿尼芬净 烯丙胺类：特比萘芬、布特奈芬,抗真菌药物的分类,2000年后上市的抗真菌药物,抗真菌药物的药效学,抗真菌药物的临床药代动力学,吸收（Absorb) 分布 (Dist
4、ribution) 代谢 (Metabolism) 消除 (Elimination ),抗真菌药吸收,多烯类和棘白菌素类在内的一些抗真菌药物口服生物利用度极低 氟康唑口服吸收良好，按其口服生物利用度很容易达到静脉给药血药浓度的90% 。进食、胃内pH或疾病状态并不影响氟康唑的吸收。 伊曲康唑胶囊的吸收在有胃酸时最佳，因此不能和升高胃内pH的药物如H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂同时服用。伊曲康唑胶囊应在餐后服用以促进其吸收。伊曲康唑环糊精溶液吸收效率比胶囊高（AUC比胶囊高出30），而且抑制胃酸药物并不影响其吸收，食物可降低伊曲康唑溶液的血药浓度，因此应空腹服用。 伏立康唑的口服生物利用度在空腹时
5、90，进食会降低其生物利用度，因此应空腹服用。,抗真菌药分布,许多抗真菌药物因其分子量大而不能透过血脑屏障，两性霉素B是治疗隐球菌脑膜炎最主要药物，但在脑脊液中的浓度基本上检测不出；氟胞嘧啶、氟康唑和伏立康唑透入脑脊液能力最强，均至少能达到血药浓度的50。 多烯类药物和多数唑类药物（伏立康唑和氟康唑除外）的蛋白结合率很高（90%）。棘白菌素类（阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净）的蛋白结合率在85%到99之间，脑脊液中的浓度较低。,抗真菌药代谢,氟胞嘧啶不经肝脏代谢，90以上是以原型经尿液排泄。各种两性霉素B制剂确切的代谢和清除途径仍不甚清楚；唑类抗真菌药物都不同程度的经过肝脏代谢。氟康唑肝脏代谢在
6、药物清除中作用甚微；但对于伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，药物清除很大程度上依赖肝脏代谢。大多数代谢产物不具备抗真菌活性而没有临床意义，但羟基伊曲康唑（伊曲康唑代谢产物之一）具有抗真菌活性。唑类药物的主要代谢方式是氧化代谢，但某些药物（泊沙康唑）还存在葡糖醛酸化代谢。当伊曲康唑与其它由细胞色素P450代谢药物同时使用时会发生药物相互作用，特别是与特非那定、阿司咪唑、西沙必利同时使用，可发生室性心律不齐。 卡泊芬净经肝脏水解和N-乙酰化途径代谢，米卡芬净则经过非氧化代谢产生两种不同代谢产物，阿尼芬净不经肝脏代谢而通过非酶途径降解。,抗真菌药清除,两性霉素B t1/2为24h，主要以药物原形经肾脏缓
7、慢排泄，每日约有2%5%的给药量缓慢由尿中排出，停药数周后，仍可在尿中检出。本品不易透析清除。 氟康唑80%以上本品以原形自尿中排出，约有11%本品代谢排出，t1/2为25h30h，肾功能受损病人半衰期延长。本品可经透析除去。本品抑制CYP450 3A4,能增加环孢素、苯妥英、华法林、卡马西平等经其代谢的药物浓度；利福平有可能降低本品的血药浓度。 伊曲康唑消除半衰期为35h，在肝脏转化为有活性的代谢物通过胆汁和尿排出体外。3%18%本品以原形药物自粪便中排出。少量药物在角质层和头发中消除，本品不易被透析除去。 伏立康唑消除半衰期为6h，80%经肝脏代谢，主要通过CYP2C19、CYP3A4、C
8、YP2C9代谢，与其它药物的相互作用较多。代谢产物经尿液排泄，尿中原形药物低于5%。 5-氟胞嘧啶t1/2为2.5h6h,肾功能不全者t1/2可明显延长。约有90%的药物以原形由肾小球滤过自尿中排出。本品可经血或腹膜透析排出体外。,肝肾功能不良剂量调整问题,两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。 抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除率下降时需要调整剂量。 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎用于肌酐清除率50 mL/min和30 mL/min的病人。唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给
9、药剂量。 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量。,两性霉素B（amphotericin B,AmB）,多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，细胞内溶物漏出真菌死亡。 推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤是通过同一机制。 抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。适用于各种深部真菌感染。 对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。 葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌病无效。,两性霉素B（amphotericin B,AmB）：,半衰期长，可一日一次给药； 口服不吸收，必须静脉给药； 组织穿透力弱，不易通过血脑屏障；治疗隐球菌脑膜炎须鞘内给药。,注射用两性霉素B 用法用量,
10、15mg或按体重一次0.020.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至一次0.60.7mg/kg时即可暂停增加剂量，此为一般治疗量。 成人最高一日剂量不超过1mg/kg，每日或隔12日给药1次，累积总量1.53.0g，疗程13个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。对敏感真菌感染宜采用较小剂量，即成人一次2030mg，疗程仍宜长。 均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液的药物浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上，稀释用葡萄糖注射液的
11、pH值应在4.2以上。 当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。肝病患者避免应用本品。为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松2550mg或地塞米松25mg一同静脉滴注。,两性霉素B（amphotericin B,AmB）：,不良反应： 1.发冷、高热、寒战。 2.肾毒性（几乎所有患者）。 3.疲乏、恶心、呕吐、食欲不振、头痛。 4.低血钾（尿中排大量钾）。 5.心律失常。 6.血栓性静脉炎。,脂酯型两性霉素B（liposomal amphotericin B）,80年代开发，改变毒性，不提高药效，延长使用时间，可增加剂量，
12、提高疗效。 两性霉素B脂质体（AMB） 两性霉素B胶状分散体（ABCD） 两性霉素B脂质体复合物（ABLD ） 脂类制剂在人体内更多分布于网状内皮组织丰富的器官，减少了在肾脏的分布，从而减低了药物的肾毒性，并在一定程度上减轻了即刻反应，改善了患者的耐受性。,脂酯型两性霉素B（liposomal amphotericin B）,注意事项 输液用黑布遮光； 不可用生理盐水溶解； 静滴前后均应用等渗葡萄糖静滴；,氟 胞 嘧 啶（flucytosine,5-FC）,人工合成抗真菌药，抑制核酸合成。 对隐球菌属、念珠菌属和光滑念珠菌有良好抗菌活性； 口服、静脉。 易产生耐药性，联合其他抗真菌药物。 可穿
13、透血脑屏障，腹膜，关节，支气管等。 从肾排泄，血透析可以排除此药2/33/4。 多与两性霉素B联合治疗系统性念珠菌感染，隐球菌性脑膜炎,咪唑组： 酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等。 后三种口服吸收差，对深部真菌疗效差，不良反应多，目前仅作为局部用药，用于浅部真菌感染的治疗。 酮康唑肝毒性大，肝毒性大，可致肝坏死。全身用药已少用，可用于念珠菌病及球孢子菌病等。,作用机制：竞争性抑制真菌羊毛甾醇14去甲基化酶(450) ，使羊毛甾醇蓄积、细胞膜重要结构麦角甾醇的合成缺乏，导致真菌膜通透性改变，从而抑制真菌的生长。 三唑类抗真菌药物同时能够作用于人体的多个细胞色素450蛋白，特别是人类细胞色素450
14、酶中34酶，是成人肝脏中主要的酶，因此具有一定的肝毒性。,三唑类抗真菌药,氟康唑（fluconazole）,抗菌谱： 酵母菌病、双相真菌、对白念珠菌和新生隐球菌最好。 对克柔和光滑念珠菌效果差，对曲菌无效。,氟康唑（fluconazole）,毒性低，对肝脏的毒性不大。 可穿透血脑屏障。 半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 80% 尿中排出。 口服、静脉用药，效价一样。,氟康唑目前作为治疗念珠菌、尤其是白色念珠菌血症的首选药物,氟康唑（fluconazole）,长期用药或有肾功能不全者用药。 肌酐清除率50ml/min 正常用量。 肌酐清除率：50ml/min 每日剂量减半。 定期透析患者每
15、次透析后给予100%剂量 血透析或腹膜透析可清除此药。,伊曲康唑（itraconazole）,抗菌谱： 白念珠菌、其他念珠菌、新型隐球菌、青霉和曲霉菌以及克柔念珠菌。 对光滑念珠菌效果较差。,伊曲康唑（itraconazole）,有静脉、口服（胶囊、口服液）两种剂型。 分布广，分布于各体液和肾、肝、骨、胃、脾以及肌肉等组织中， 一些真菌易感染的部位如皮肤、皮脂、甲床、肺以及女性生殖道等浓度较高。 在脑脊液中、眼泪、唾液中含量较低。,伊曲康唑（itraconazole）,肝内代谢，从胆汁和尿中排除。 轻、中度肾功能不全患者中的药动学参数与健康人群相似。 对于肝功能不全者，应定期检测肝功。,以羟丙基环糊精为助溶剂。 用法：200mg/d Bid2d;继以200mg Qd静滴1小时。只能用包装提供的50ml 生理盐水溶解。 环糊精主要经肾排出，Ccr30ml/min禁用。 血清蛋白结合律高（99），透析不能清除该药。,伊曲康唑注射液,禁与下列药物合用 引起QT 间期延长的CYP3A4底物如特非那丁、阿斯咪唑、咪唑斯汀、西沙比利等 经CYP3A4代谢的他汀类药物如洛伐他汀、辛伐他汀 三唑仑和口服咪达唑仑 麦角类生物碱,伊曲康唑（itraconazole）,伏立康唑 (Voriconazole),第二代三唑类抗真菌药，在氟康唑结构基础上改
