药物不良反应的概念分类因素

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1、内容提要,.药物不良反应概念 .药物不良反应分类 .影响药物不良反应产生的因素 .药物不良反应发生机制 .有害的药物相互作用 .药物不良反应的监测、报告,前言 .药物，指用于预防、诊断、治疗人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。 .药物的两面性。药物既能治疗疾病，造福于人类，也能产生各种危害即不良反应。 .药物不良反应现状；WHO统计发展中国家住院病人的不良反应死亡者占0.24%-2.9%，因药物不良反应而住院的病人可达0.3%-5%。,.我国不合理用药者约占到患者总数的11%至26%。在我国每年住院的5000多人次中与药物不良反应有关的可达250多万人次，每年死

2、于药物不良反应的近20万人。 药物不良反应并未引起人们足够重视。 .来自国家ADR中心的数据 2005年上半年收到ADR报告3.6万份，其中严重比例占4.6%。2007年、2008年收到ADR报告已超过50万份。到2011年已达60万份,一、药物不良反应概念,凡是用药后产生的跟用药目的无关的，给病人带来不适和痛苦的反应统称为不良反应。主要包括副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、特异质反应、及“三致”(致癌、致畸、致突变)。,.后两者均强调了用药剂量及用药方法的正常性排除了有意的或意外过量用药及用药不当引起的反应。 .药品不良事件(ADE)药物治疗过程中出现的不良临床事件。它不一定与该药有因果

3、关系。不良反应是指因果关系确定反应。 .ADR的特性 特异性：因药而异，因人而异 滞后性：上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种病情、时间等) 可塑性：国家、社会有关单位，包括舆论界和新闻媒体有组织、有计划的进行监管和宣传教育，可使ADR减少到最低限度。,药品不良反应的定义,合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。简称ADR（Advers drug reactions),扑尔敏,嗜睡、困倦、乏力,阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干,特非那丁的心脏毒性,镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象,青霉素引起过敏反应,长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调,肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经

4、炎,长期使用杜冷丁后的依赖性,首次服用降压药导致血压骤降,长期使用糖皮质激素停药后病情恶化,沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿,副作用,毒性作用,后遗效应,变态反应,继发反应,特异质反应,药物依赖性,首剂效应,致畸作用,停药综合症,新的;药品说明书上没有的 严重的：1.引起死亡； 2.致癌、致畸、致出生缺陷； 3. 对生命有危险并能够导致人体不能承受的或显著的伤残； 4. 对器官的功能产生永久损伤； 5.导致住院时间延长，可能有生命危险，需要中断使用该药物，对不良反应需要特殊处理。 一般的：轻微的,A 药品不良事件（Adverse Drug Event，ADE） 药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件

5、，但该事件并非一定与用药有因果关系。 从该定义看，药品不良事件的范围包含了药品不良反应，本着可疑即报的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。,B 群体不良反应/事件 在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应的事件。,C 信号（signal） 一种来源于报告的药品和不良事件可能存在因果关系的信息，这种关系是未知的或者以前文献中未完全提及的。 通常形成信号需要1个以上的报告，并要依赖于事件的严重程度和信息的质量。,D 药源性疾病（Drug Induced Diseases，DID） 在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药

6、有关的人体功能异常或组织损伤所引起的临床症状。 与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还包括过量、误用药物等用药差错所造成损害。,F 用药差错 有相当一部分药品不良反应是由于用药不当或人为失误造成的，因此是可预防的。其中主要包括： 误诊； 处方药物不对，或者药物适当但剂量不对 病人有未发现的疾病、遗传因素或过敏症可造成对药物的不良反应； 自我药疗； 不遵守规定的药物疗程； 病人服用多种不同药物（多重用药），可造成相互作用。,二、药品不良反应主要临床表现与分类 （一）药品不良反应主要临床表现 副作用 (side effect） 毒性作用 （toxic effect） 后遗效应

7、（residual effect） 变态反应 （allergic reaction） 继发反应 特异质反应（idiosyncratic reaction） 过度反应 首剂效应 停药综合征 药物依赖性（drug dependence） 致癌、致突变、致畸作用,1、副作用(side effect）,一种药物可能具有多种生理活性。这些生理活性可能同为治疗作用，也可能只有其中一种为治疗作用。此时的其他作用可视为副作用。 如抗敏药物引起的嗜睡，降糖药引起的低血糖，降压药引起的血压过低等等。 中药一样具有毒副作用。如七叶一枝花、了哥王、川乌、木通、巴豆、艾叶等中药不仅有副作用，还具有较强的毒性。,2、毒性

8、反应（toxic effect）,指药物引起的生理变化、机能、结构异常或病理改变，通常发生在超过规定使用剂量或长期使用的情况下。 药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量比较接近的药物容易引起毒性反应。 另外，肝肾功能不全者、老人、儿童易发生毒性反应。 毒性反应可分为急性毒性和慢性毒性。前者一般由机体一次摄入药物剂量过大引起，后者则由于机体长期用药或由于肝肾功能不全造成药物在体内蓄积。,急性毒性多在一次大剂量用药后发生，具有突发性，容易识别。慢性毒性多在用药较长的一段时间后发现，具有隐匿性，不易识别。 据临床观察，由于个体差异，有些人有毒性反应出现时，其机体不一定达到中毒浓度，当机体使用了中毒剂量时可

9、能并不出现毒性反应。,3、后遗效应（residual effect）,血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应，也称后效应或后遗作用。 由于个体差异，发生在个别人身上的后遗效应有可能是严重的毒性反应，也可能是一些轻微的不适。 如一次给予氨基苷类药所导的耳聋，一次给予安眠药引起的宿醉现象。,4、变态反应（allergic reaction）,俗称过敏反应，是一种对机体能造成伤害的非正常的免疫反应，即变态反应。 变态反应为最常见的ADR之一，能造成机体各个系统的伤害，通常以皮肤反应易见和多见，而其它系统和部位的反应具有隐匿性不易识别。如变态反应引起的肾小球肾炎、血尿、药源性红斑狼疮、内脏出血

10、等。 变态反应一般与药物剂量大小无明显关系，与药理作用无关，发生率高，难以预测。,5、继发反应,继发反应并非药物的直接作用，而是药物作用所诱发的连锁反应。 广谱抗生素引起的正常菌体失调导致二重感染，伪膜性肠炎； 抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低下诱发的二重感染。,6、特异质反应（idiosyncratic reaction）,又称特应性反应。指少数人用药后出现的与药理作用完全无关的特殊反应。 这一部分人被称为特异体质者。虽然这类反应也可称为个体差异，但与一般个体差异不同的是，普通人群的个体差异主要表现在对药物的反应是量的差异，而特异体质者表现为对药物的反应存在质的差异。 如具有酶缺陷者、遗传缺陷

11、者、受体缺陷者、药物代谢多态型等。,7、过度作用,使用推荐剂量时出现的过强的治疗效应称之为过度作用。 过度作用一般发生在对药物具有过度敏感的个体。 8、首剂效应 药物首次参与体内处置，机体对药物的不耐受性。这种不耐受性可能表现为药物的过度作用，也可能与药理作用无关。 首剂效应与过度作用类似但又有不同。首剂效应发生在用药的最初阶段，为一过性，机体会渐渐适应。,9、撤药反应（撤药综合症）,因长时间使用某药物、药物参与了集体的代谢调节，改使机体对药物的作用已经适应或形成依赖，一旦撤药或停药，机体会处于不适状态。此时，原有症状反跳。 撤药反应不是药物的直接作用。对于使用参与机体调节、代谢、补给不足的药

12、物，如抗高血压药、抗甲状腺药、降糖药、皮质激素类药物等，尤其要注意。,10、药物依赖性（drug dependence）,药物依赖可分为精神依赖(心理依赖性)和身体依赖。 药物与机体相互作用造成的一种精神状态和躯体状态。 机体因反复用某种药产生的某种特定感受，如舒适感和满足感。 为保持获得这种感受而追求连续用药的心理和行为。 其主要表现是为获得某药物的强迫行为和一系列精神和生理反应。,同一个人即可产生精神依赖又可产生身体依赖，此为交叉依赖。 也可只有精神依赖而无身体依赖。 身体依赖性也称生理依赖性。停药后有戒断症状出现，身体出现一系列不适。 具有成瘾性的药物容易产生依赖性，如麻醉性镇痛药和部分

13、精神药物。,11、致癌,因药物引起的癌症或诱发的癌症称为药物的致癌作用。 药物是化学物质中致癌性最强的一类。 癌症的潜伏期少则数月，多则数年，或发生在用药者本人，或发生在用药者子代，难以预测，只是发生后才知道。,12、致畸、致突变 因药物引起的胎儿畸形为药物的致畸作用。 其原因可能由于药物的直接作用或间接作用造成的基因突变、染色体缺失、断裂、异味或胚胎发育异常。 致畸的药物很多，主要有抗肿瘤类、抗精神病类等。由于药物在临床试验阶段不允许做致畸试验，动物试验结果又不能完全反映人的真实情况，故药物对人类致畸实验的安全性目前尚无法获得。,二、ADR分类,30,药品不良反应分型,（二）药品不良反应分类

14、 A型药品不良反应（量效关系密切型） B型药品不良反应（量效关系不密切型） C型药品不良反应 药品相互作用引起的不良反应,（二）药品不良反应分类 1、量效关系密切型（A型反应） ADR与剂量有直接关系，可根据病人的治疗需要和耐受程度，调整剂量防治 是药物药理学作用相对增强的结果，或由药物或其代谢产物引起的毒性作用 可在动物毒理学研究中发现, 临床可以预见和预防 发生率高(1%)，死亡率低 可继续用药,（二）药品不良反应分类 2、量效关系不密切型（B型反应） 正常药理作用无关的异常反应: 病人敏感性增高，对药物反应发生质的改变，与遗传药理学变异或获得性药物变态反应有关。 难以在首次用药时预见，只

15、有在病人接触药物后才能发现,立即停止并避免再用该药。 如特异质反应、药物变态反应，药后效应型如致癌性，免疫抑制、抗生育、致畸性、对乳汁的影响等 发生率1，但死亡率高。,（二）药品不良反应分类 3、迟现型（C型反应） 一般用药后很长一段时间后出现，潜伏期较长，药品和药品不良反应之间没有明确的时间关系，又称为迟现性不良反应。 其特点是发生率高，用药史复杂，难以预测。有些与癌症、致畸有关，发生的机制大多不清，有待进一步研究。,4 药品相互作用引起的不良反应,4.1药剂学的相互作用： 两种或两种以上注射液混合，可产生沉淀，有时沉淀不明显，难免发生事故。 例如：氢化可的松注射液用50%乙醇作溶剂，当与其

16、他注射液混合时，由于乙醇稀释，可析出不易查觉的沉淀，导致ADR。,4.2 药动学的相互作用： 1.影响吸收的相互作用： 普鲁本辛可降低胃排空速度，灭吐灵可加速胃排空速度。当与扑热息痛或阿司匹林合用时，药物到达肠道时间因普鲁本辛而延缓，因灭吐灵而加速，影响药物的吸收。 2.竞争血浆蛋白结合的相互作用： 氟西汀与血浆蛋白结合力强，能取代已经与血浆蛋白结合的洋地黄毒苷，两药同服，能导致洋地黄毒苷游离，血浆浓度增高，超出安全范围，引起药源性疾病。,4.3 药效学的相互作用： 1. 改变受体或组织敏感性： 利尿药可使心脏对强心苷敏感性增强，合用时易出现心律失常。 2. 影响受体以外部位： 麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺等可加强催眠药的作用。 利尿药、麻醉药、中枢神经抑制药和心得安等能加强降压药的疗效。,5赋形剂、溶剂、稳定剂、染色剂、杂质、分解产物、污染物、异物因素,药物赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂： 胶囊中的色素常可引起固定性药疹。 用二甘醇为溶剂的液体制剂，曾数次酿成严重事故，如1927年美国的磺胺酏事件、1996年海地的对乙