药物不良反应报告的判断

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1、 药物不良反应报告的判断、评价及药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs ）监测，在欧洲国家也习惯称为“上市后药物监测（Postmarketing Drug Surveillance，PMDS ） ”，以 1964 年英国黄卡制度（Yellow card system）的问世而宣告诞生。ADRs 监测有志愿报告体系（SPontaneous Reporting system，SRS） 、集中（或强化）监测体系（intensivereporting system）等多种方式。由于SRS 一直是 ADRs 监测的主要方式，近年来，似乎已约定俗成，ADRs 监测一般指的即是

2、SRS。SRS 主要目标是尽早获得药物安生性问题的信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业人员传递信息。 药品不良反应常成为医疗、科学、道德、商业与诉讼的焦点。法律判决依据的事实。而药品不良反应监测报告的不确切性，常使得问题的讨论难以为继。 ADR 报告的获得过程可分析如下：(1) 不良反应事件的发生和发现；(2) 把事件的发生归因于药物，这一判断很多源于经验，通常考虑的是时间上有联系，以及没有混杂因素等；(3) 把归咎于药物的不良事件以可疑的 ADR 的名义向卫生行政部门或制药公司报告。而报告的只占实际发生的不良反应事件的极少部分。 为了减少漏报，提高检测的灵敏性，一般都提倡“有疑即报” ，即

3、不必在肯定了药物与不良事件的因果关系后再报告。 监测方法的优劣，不但要看其灵敏性，还要看其特异性。70 年代后期以来，为了提高药品不良反应监测的特异性，许多专家探讨、研究了各种因果判断方法，有的国家将其作为对厂方报告 ADR 时的一种要求。这一倾向曾使人们以为应用这些方法能测定具体病人或个例报告的因果关系，能解决不确定性问题。现在已逐渐认识到这是一种偏向，但“因果”方法也并非一无是处，它们可以告诉初报者如何考虑这是一起 ADR，该收集哪些资料，该从哪些方面描述。 为了更准确、更有质量地报告 ADR，系统地了解药物不良反应判断的思路十分必要。而为了高屋建瓴，从战略角度全面地了解药品不良反应监测的

4、作用与地位，探讨药物警戒中的信号问题就十分必需。 1 药物不良反应报告归因判断 1.1 因果性质的标准ADR 判断时的考虑因素 与现有资料要有一致性（或生物学合理性） 即从已有的文献资料中其他类型信息的观点看因果联系的合理性。其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他有关问题研究的数据，动物实验的数据以及科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已有的资料和理论所解释，一般就会更令人信服。 以往的经验，即是否已有该药反应的报道、评述等联系的一贯性 科学的标志之一是可以重视。如果一项发现是真的，就应该可以以不同的研究方式，在不同的时间地点，不同的人群中得到重视。 时间方面的联系联系的时间程序 除了先因

5、后果，原因在时间程序上必须是在结果之前以外，原因与结果的间隔时间应有其特性。 有否其他原因或混杂因素联系的特异性 亦即有因必有果，有果必有因的命题。这一命题在生物学上除了某些感染性疾病外，较难适用。然而当有病例符合时，则说明联系有极强的因果性质。 发生事件后撤药的结果和再用药的后果联系的强度 包括 3 方面的内容：量的强度、剂量一反应的强度、研究的类型方式。 (1) 量的强度是指联系范围的大小。量大的相互联系，往往说明其间有因果性。 (2) 剂量反应的关系对流行病学和临床药理学都是极为重要的概念。暴露越多，危险越甚，则说明存在剂量反应关系。与此相当的是持续时间反应的关系，即暴露时间越长，危险越

6、大。如果有剂量反应或是持续时间反应的关系存在，则说明联系有因果性。 (3) 不同的研究方式得出的结果联系强度是不同的。 1.2 ADR 判断的二个层次 (1) 该药是否会引起不良反应? (2) 在具体病人身上，该药是否确定引起了不良事件? 第一个问题需要先把各方面的数据作综合评价，再在其他研究中作论证，然后才能作解答。 第二个问题，即具体病例的因果评价（或更确切地说是药物关联评价或归因） ，涉及到具体病人或病例报告中可疑药物与不良事件间有关联可能性程度的评价。这一判断主要基于知识与经验，即使在专家之间也常有分歧。 1.3 ADR 判断时的考虑因素 ADR 判断的考虑因素是在流行病学因果联系 5

7、 项基本准则的基础上建立的。一般都含有这样一些要求： 以往的经验，即是否已有该药反应的报道、评述等 这一点与流行病学因果评定中的对联系的一贯性的要求类同。 发生事件后撤药的结果和再用药的后果 这一点代表了对联系强度的考虑。 有否其他原因或混杂因素 大体类似于联系的特异性。 时间方面的联系 1.4 ADR 判断的若干方法 ADR 判断的方法可分类 4 种： 总体判断法 主要凭临床经验作判断的方法。 推理法 或称为树型分析法或半规则的方法。 (1) Karsh & Lasagna 法； (2) WHO 推荐的方法； (3) 我国应用的方法； (4) FDA 法 记分推算法 (1) Kramer 法

8、； (2) Naranjo 法； (3) Venulet 法； (4) 法国官方方法 概率化方法 贝叶斯方法 1.5 ADR 判断中应注意一些问题 对 ADR 判断的 5 项准则，不应简单套用，而应立足于主动寻找资料，在主动研究的基础之上，具体病例，具体分析。 在考虑时间关系时，应注意： (1) 从药动学的考虑更为慎密； (2) 不要把原发疾病症状与不良反应混淆。不良反应症状出现之后所用的药物在某些情况下也可能和原先引起不良反应的药物相互作用，引起更严重的反应。 (3) 滞后事件（Delayed events） 。即在长期用药后，甚至在撤药后才出现的事件。在癌症病人中可见到，其他病人也有，如某

9、些特殊代谢类型的病人出药物蓄积。这一情况短期暴露不能鉴别危害性，只可能在少数长期用药的病人身上发生。类似的是撤药综合征，如果研究在撤药后即中止，就会疏漏。如果目光局限于眼下的治疗窗，就可能误认为是当前所用的药物所致。 评估有否其他引起不良事件的机会，是 ADR 判断的主要困难之一。应注意： (1) 其他药物的可能性，不要遗忘非处方药、避孕药、中草药、减肥药等； (2) 几个药物的合并或协同的作用。在中毒反应中，几个药物合并使用后，即使其中单个药物的血药浓度、组织浓度没有达到致死水平，也可能引起死亡； (3) 多重用药（Multiple exposures）而出现的复杂情况。持续用药既可能加重也

10、可能减轻不良反应的危害程度。一些被看作用药无变化的病人，所用药品的生产厂家很可能变化。同样的药物不同厂家生产，其中无治疗作用的附加剂往往不同，附加剂也可能引起不良反应，而判断时不一定会注意到药物的生产厂家的变动。 (4) 疾病的自然进程，应考虑人的原发疾病或原先有的其他疾病及其并发征引起的可能性； (5) 手术或诊断过程产生的影响； (6) 其他治疗方法的影响。放射、化疗等治疗方法可能干扰药物反应，特别是血液系统的反应； (7) 病人的心理因素。已证明安慰剂也能引起不良反应，且不仅是主观症状方面的； (8) 如果实验检测数据异常仅是 1 次测定的结果，且无其他证据支持，应考虑随机误差象的可能性

11、； (9) 存在其他可能原因，并不意味着所疑的药物引起的可能性就已排除。 在查核是否已有类似报道时： (1) 要注意文献来源。由于编写大型教科书需要较长时间，如仅参照教科书，会遗漏许多近年发表的资料。而如参照刊物最新发表的病例报告，由于这类报告缺乏时间的考验，也有可能并不确实； (2) 对于文献资源尚少的新药，可参考同类药物的报道。 在观察撤药后临床反应时： (1) 撤药后症状改善的，也应辨别是撤药的作用、使用了减轻症状的药物的结果，还是病理变化的结果； (2) 撤药后症状未改善的，要区分是否不良反应已造成组织损伤。组织损伤比功能性损害恢复的时间要长； (3) 如未撤药症状就已改善的，虽然看来

12、不象是所疑药物引起，但还应考虑是否出现耐受性，是否使用过减轻临床症状的药物。 (4) 要考虑药物不良反应中不稳定性危害（Non-constant hazard functions）现象的可能性。通常考虑药物不良反应的危害是以持续、稳定的形态出现的。但实际上这种情况并不常见。由于掺有其他暴露与其他易患因素，事件往往提早出现。而一些长期用药的病人，往往由于避免了早期的危害，受危害程度也大大减轻（如首剂效应） 。出现这些情况的原因可能是：病人以往用过相同的药物或相同种类的药物，已经致敏，或是遗传或代谢的因素，或是与病人其他的疾患或同用的其他药物的相互影响。致敏物耗竭（Depletion of sus

13、ceptibles）的假设，可解释这种长期用药，病人危险性反而减小的现象。这一假设同样可用于解释病人以往用药发生过不良反应，再用同一药品，危险性却减小的现象。因此，根据药物反应不同的类型与机理，以往同过同类药或是可使反应更甚（如过敏反应） ，或是可使反应减轻（致敏物耗竭） 。不清楚药物不良反应的机理，就可能在归因判断时严重失误。 观察再用药的后果时： (1) 要注意病人疾病的自然进程，即要注意病人的病理状态是否与前一次用药时有了变化，同时要注意有否其他药物的作用； (2) 再用药试验，应根据有关药物的药动学参数，使药物在体内完全消除后再进行，即中断用药时间必须长于药物不良反应完全消散所需的时间

14、； (3) 再用药试验不仅应给同样的剂量，还应有足够的疗程； (4) 同时中断使用二个药物，不良事件消散后，再用其中一个药物进行再用药试验，反应结果为阴性，并不能作为不良反应是另一药物引起的根据； (5) 同样存在过敏反应类型（第 1 次不出现反应，第 2 次却出现）与致敏物耗竭类型（第 1 次出现反应，第 2 次却不出现）的反应的可能性； (6) 再用药试验只有在不良反应有客观指标衡量的情况下进行才有意义，否则有误导可能。 1.6 因果评价的用途与有限性 能：减少评定者的不一致性 区分出不确定性（半定量法） 为个例报告列等级 改进了评价（教育）的科学基础 不能：对关联可能性的准确的定量测算

15、对不确实报告的正确区分 证明药物与事件之间的联系 药物对不良事件发生的作用的定量 变不确定为确定 2 药物不良反应报告的评价 2.1 ADR 报告评价的难点 ADR 报告一般都有这样一些特点： (1) ADR 报告的着眼点是被怀疑和用药联系的临床病例，因此，填写 ADR 报告一般就是因为怀疑事件是由某种药物引起，这样往往忽视收集其他方面因素的数据，对归因评定造成困难。 (2) ADR 的报告的填写一般是回顾性的，有些关键的数据难以得到。 (3) 有关暴露的数据，主要是病人用药的数据常常不完整，往往遗漏准确的用药时间过程、确切的剂量及同用的其他药物。 有关事件的数据，即对不良反应描述的数据，如发

16、生时间、特征、过程，也常不完整。(4) 评价标准常不明确。例如多年来广泛认可，被各种因果评价方法都引为评价基本准则的 Karch 和 Lasagna 判断表中的前三项问题： 用药与事件间的时间间隔是否适合？ 反应是否已知？ 事件能否为病人的临床状况或其他（非药物）治疗合理地解释？ 在回答第 1 个问题时，有时按照药动学特点或是病理机理，碰巧时间间隔很有特点。这是有利于判断因果关系的有力证据。然而何谓“适合”并没有解释，显然这本身就是一个课题。而第 2 个问题，如果反应并非已知，就得扣分。这样，未知的反应得分就少。这明显不利于新的不良反应的发现。而大量可旁征博引的不良反应，有的已编入教科书，也并非就一定证据确实。把曾经报道与否作为评判药物引起可能性的重要因素，显然有失偏颇。再看第 3 个问题，不只是问题本身难于判定， “合理”二字就难以判定，关键之外没有具体的概念，就可