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1、2019年银屑病治疗的研究进展 银屑病治疗的研究进展本文关键词：研究进展，银屑病，治疗 银屑病治疗的研究进展本文简介：摘要：银屑病是一种多基因遗传的自身免疫性皮肤疾病，目前尚不能根治。IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路，针对这一通路开发出了一系列抗白细胞介素类生物制剂。其中包括作用于IL-17A的苏金单抗和艾克珠单抗；作用于IL-17受体的布罗达单抗；作用于IL-12/IL-23的P40亚基的u 银屑病治疗的研究进展本文内容： 摘要：银屑病是一种多基因遗传的自身免疫性皮肤疾病，目前尚不能根治。IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路，针对这一通路开发出了一系列
2、抗白细胞介素类生物制剂。其中包括作用于IL-17A的苏金单抗和艾克珠单抗；作用于IL-17受体的布罗达单抗；作用于IL-12/IL-23的P40亚基的ustekinumab;作用于IL-23的P19亚基的Guselkumab、Tildrakizumab及Risankizumab.该类抗体表现出良好疗效，给银屑病的治疗提供了新的选择。 关键词：银屑病；抗白细胞介素类抗体；生物制剂；作用机制；临床研究； 银屑病是一种与T细胞介导为主的免疫功能紊乱的慢性炎症性疾病1.目前已发现20余种与银屑病发病相关的基因，证实了银屑病发病具有遗传易感性2.流行病学调查发现，全世界范围内银屑病的患病率为2.5%,中
3、国人群中成人患病率为0.47%3.银屑病病情顽固、易反复发作，同时与心血管疾病、糖尿病、肥胖症以及代谢综合征等疾病也密切相关，给患者的身心健康和生活质量带来了严重的影响4.传统治疗药物如甲氨蝶呤、环孢素A、维A酸类、光化学疗法等治疗银屑病，部分患者效果欠佳且同时承担着长期毒性的风险5.随着近20年肿瘤坏死因子（TNF-）抑制剂、抗白细胞介素抗体及小分子抑制剂等生物制剂的出现大大增加了银屑病的治疗效果，银屑病的治疗也发生着巨大的改变。其中白细胞介素类抗体是目前研究的一大热点，也是临床上目前上市品种较多的一类生物制剂。因此，本文将各白细胞介素类抗体治疗银屑病的的作用靶点、临床疗效及安全性作一系统综
4、述，以期为临床应用提供依据。 1IL-23/IL-17轴在银屑病发病机制中的作用 1.1IL-23/IL-17轴概念 白细胞介素-23（Interleukin-23,IL-23）是IL-12家族中重要的促炎性细胞因子，主要由单核巨噬细胞和树突状细胞分泌，是由P19和P40（与IL-12共有）两个亚基通过二硫键组成的异二聚体，主要介导自身免疫疾病的发生以及参与机体控制感染6.IL-23与受体复合物（IL-23R和IL-12Rb1组成）特异性结合后可激活下游的蛋白酪氨酸激酶2（JAK2），接着转录激活因子3（STAT3）被JAK2磷酸化，磷酸化后的STAT3具备了转移至Th17细胞核的能力和二聚化
5、作用，STAT3转移至细胞核后将上调维甲酸相关孤儿受体C（RORC）的数量。RORC是Th17细胞内重要的转录调节因子，可以诱导下游靶基因IL-17AmRNA、IL-17FmRNA、IL-22mRNA等的转录，从而促进IL-17、IL-22的生成7.整个过程同时还能生成TNF-、IL-6、IL-21等炎性细胞因子8. 1.2作用机制 IL-23/IL-17轴是银屑病发病机制中最重要的通路9,白细胞介素类抗体通过阻断或抑制IL-23/IL-17轴中各个反应的进程，最终导致以IL-17为主的炎性细胞因子减少，从而达到控制银屑病症状和延缓疾病进程的目的。 2临床应用 2.1抗IL-17抗体 辅助性T
6、细胞17（Th17）属于CD3+/CD4+T细胞亚群，主要分泌IL-17.IL-17家族成员包括六个亚型的配体（IL-17A至IL-17F），和五个受体（IL-17RA至IL-17RE），配体与受体以异二聚体复合物相结合的方式来发挥生物学效应10.其中IL-17A与IL-17F在蛋白质序列上约有50%的同源性和相同的信号转导，两者可通过二硫化物连接形成异源二聚体，因此两者具有相似的生物学功能11.IL-17是介导炎症反应的重要细胞因子，其中IL-17A是Th17的效应细胞因子，具有较强的致炎作用，在调节先天免疫和适应性免疫发挥着最关键的作用12.研究发现，银屑病患者外周血及皮损皮肤中IL-17
7、A含量显着升高13. 2.1.1苏金单抗（Secukinumab） Secukinumab（AIN-457,Cosentyx?）是一种重组、高亲和性、全人源化单克隆免疫球蛋白G1抗体，20XX年1月先后获欧盟和美国FDA批准用于治疗中重度斑块状银屑病。Secukinumab可选择性和IL-17A结合，从而很大程度阻断银屑病患者的炎症级联反应，且对其他的机体免疫功能影响较小14. 有4项期临床研究对苏金单抗治疗中重度斑块状银屑病的临床疗效和安全性进行了评估。各项研究纳入患者的年龄、病程、疾病严重程度及治疗周期等基线均衡有可比性。ERASURE研究15为多中心随机双盲试验，共纳入银屑病患者738例
8、，随机分为苏金单抗150mg组、苏金单抗300mg组及安慰剂组，治疗12周末，三组银屑病皮损面积和严重性指数积分下降75%的人数（PASI75）比例分别为72%、82%和5%;IGA改善率分别为51%、65%和2%.安全性方面，Secukinumab治疗过程中无死亡病例出现，最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、皮肤瘙痒、口咽痛。总不良反应发生率分别为60%、55%和47%,三组差异无统计学意义。本项研究提示，Secukinumab150mg和300mg剂量治疗中重度斑块状银屑病效果肯定，对斑块状银屑病症状具有明显的改善作用，且治疗过程中不良反应较为轻微，经对症治疗后，不影响患者的后续
9、治疗。 FIXTURE研究15为多中心随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者1306例，在ERASURE研究的基础上增设了阳性药物（依那西普）对照组，治疗12周末，secukinumab150mg组、Secukinumab300mg组和依那西普组的PASI75指标分别为67%、77%和44%,均显着高于安慰剂组（5%）；IGA改善率分别为51%、63%和27%,也显着高于安慰剂组（3%）。同时Secukinumab150mg和300mg组PASI75指标和IGA改善率均显着高于依那西普组。安全性方面，Secukinumab治疗过程中无死亡病例出现，最常见的不良反应为鼻咽炎、关节痛、腹泻、头痛和皮
10、肤瘙痒。12周内总不良反应发生率分别为58%、56%和58%,安慰剂组为50%,差异无统计学意义。本项研究提示，Secukinumab治疗银屑病效果优于依那西普且短期内安全性较高。 FEATURE研究16为随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者177例，随机分为Secukinumab150mg组、Secukinumab300mg组及安慰剂组，治疗12周末，三组PASI75指标分别为70%、76%和0%.本项研究提示Secukinumab治疗斑块状银屑病疗效肯定。JUNCTURE研究17为随机双盲试验，共纳入斑块状银屑病患者182例，分组方法与FEATURE研究一致，治疗12周末，三组PASI75
11、指标分别为72%、87%和3%;IGA改善率分别为53%、73%和0%.本项研究提示，Secukinumab治疗中重度斑块状银屑病疗效较好。关于对Secukinumab治疗斑块状银屑病的临床研究汇总分析结果提示14,18,在12周内，Secukinumab发生感染的风险较安慰剂高，但严重感染的发生率均较低（150mg组0.2%、300mg组0.1%）；52周内Secukinumab组发生感染的风险与安慰剂组相当。提示随着治疗的不断进行，Secukinumab治疗银屑病发生感染的风险也有逐渐降低的趋势。 2.1.2艾克珠单抗（Ixekizumab） Ixekizumab（LY-2439821,T
12、altz?）是一种重组、高亲和力、人源化IgG4单克隆抗体，选择性的结合IL-17A并抑制角化细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，从而降低银屑病患者的皮肤炎症反应19.20XX年3月在美国获批上市用于治疗斑块状银屑病。有3项期临床研究对Ixekizumab治疗中重度斑块状银屑病的临床疗效和安全性进行了评估。常见不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑、头痛、关节痛等不良反应。 UNCOVER-1研究20中，将患者随机分为Ixekizumabq2w组（首剂量160mg,随后80mg,2周/次）、Ixekizumabq4w组（首剂量160mg,随后80mg,4周/次）、安慰剂组。治疗12周末，三组
13、PASI75指标分别为89.1%、82.6%和3.9%;sPGA改善率分别为81.8%、76.4%和3.2%,Ixekizumab治疗银屑病PASI75指标和sPGA改善率均显着优于安慰剂组。本项研究结果提示，Ixekizumab治疗斑块状银屑病临床疗效较好。 UNCOVER-2,3研究21中在UNCOVER-1基础上增设了阳性药物（依那西普）对照组，每次给予该组患者依那西普50mg,2周/次。治疗12周末，Ixekizumab组PASI75指标和sPGA改善率均显着优于依那西普组和安慰剂组。治疗期间无死亡病例报道，且各组严重不良事件发生率相当。本次研究结果提示，Ixekizumab较依那西普
14、或安慰剂更加有效。 UNCOVER-J研究22是评价Ixekizumab治疗日本银屑病患者的疗效与安全性的随机开放性试验，该试验共纳入91例患者，其中斑块状银屑病患者78例、红皮病型银屑病患者8例以及脓疱型银屑病患者5例。首剂量Ixekizumab160mg后，随后给予Ixekizumab80mg,2周/次。治疗12周末，Ixekizumab治疗斑块状银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病PASI75指标分别为98.7%、100.0%、80.0%.由于本次纳入研究的样本量较小，因此Ixekizumab治疗红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的疗效尚需更多大样本的临床研究予以进一步证实。 2.1.3布罗达单抗（Brodalumab） Brodalumab（AMG-827,Siliq?）是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，20XX年7月，在日本获得全球首次批准，20XX年7月19日获美国FDA批准上市。与Secukinumab和Ixekizumab的作用方式不同的是，Brodalumab竞争性结合IL-17A受体，从而抑制IL-17A的致炎作用23.期临床试验结果显示其能有效缓解中重度斑块状银屑病患者的皮损
