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1、胃肠道间质肿瘤的概念和临床,苏州大学附属第一医院消化内科 陈卫昌 2004年7月上海,胃肠道间质肿瘤 (Gastrointestinal stromal tumor,GIST),是指一组主要发生于胃肠道和腹部，含有梭形细胞、上皮样细胞，可能起源于Cajal间质细胞的间叶源性肿瘤，具有免疫组化表达KIT（CD117）阳性、遗传学上存在频发性c-kit基因突变等特征。,GIST认识历史,1960年martin首先报道一种胃壁的胞质丰富的圆形或多角形细胞肿瘤 1962年Stout报道胃奇异型平滑肌瘤，称为平滑肌母细胞瘤 1969年WHO肿瘤分类：上皮样平滑肌瘤 1983年Mazur和Clark等确定
2、命名GIST 1993年CD34为GIST相对特异的免疫组化标记物 1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能性突变，KIT蛋白产物CD117是GIST的高特异性的标记物,GIST组织起源,目前不能完全解释 1998提出GIST起源于分化为Cajal间质细胞（ICCs） ICCs和GIST均表达kit蛋白，GIST表型与消化道间质Cajal细胞kit均可为阳性，具有类似的超微结构特点 被称为胃肠道起搏器细胞肿瘤,GIST组织学特征,梭形细胞型（约60% 70%） 上皮样细胞型（约30% 40%） 混合型（少数）,胃GIST多见（占所有GIST的60%70%） 约70%80%为梭形细
3、胞，余为上皮样细胞 小肠GIST约30%45%为梭形细胞 食管和直肠GIST很少，多为梭形细胞,HE染色,临床特征,胃是GIST的好发部位 （可占60%70%GIST） 肠道间质瘤的发生率依次为空肠、回肠、十二指肠、直肠、结肠 食管常2% 网膜、肠系膜、后腹膜等很少见,临床表现,肿瘤部位、大小、是否引起梗阻、良恶性有关 常见症状：腹痛、出血，恶心、呕吐等非特异性症状 食管GIST：吞咽困难 肠道GIST：肠梗阻 十二指肠GIST：阻塞性黄疸 转移：肝转移、局部转移，淋巴结少见,免疫组化诊断,CD117染色是确诊GIST的主要方法，一般为kit高表达，胞浆染色为主。 Kit阳性细胞见于腹部软组织
4、包括消化道管壁（尤其是黏膜下）的肥大细胞、肠系膜神经丛周围的Cajal细胞和部分肌层组织中。,CD34（115kD）约60% 70%的GIST阳性，但无法鉴别良恶性GIST,S-100蛋白除小肠GIST(10%)外，极少表达 支架蛋白(Desmin)为中间丝蛋白，除食管GIST外，其他均不表达 SMA（平滑肌肌动蛋白），大多数不表达 Vimentin(波形蛋白）表达(胃91%，小肠100%）,GIST的免疫表型,CD117 CD34 SMA Desmin S-100 GIST 95% 60 70% 30 40% 5% 平滑肌肿瘤 - 10 15% + + 许旺氏细胞瘤 - - - - +,胃肠
5、道平滑肌瘤和GIST免疫组化分析,肿瘤 CD34 CD117 SMA 平滑肌瘤 0/7 0/7 7/7 GIST 13/15 11/11 0/11 Stelow EB, et al.Am J Clin Pathol2003,119:703,胃肠道间质肿瘤的恶性指标,肯定恶性指标 转移（组织学证实） 浸润至临近器官 大肠的间质细胞瘤侵犯肌层 潜在恶性指标 肿瘤长径：在胃部5.5cm,在肠道4cm 核分裂像：在胃部5/50HPF,在肠道1个/HPF 肿瘤坏死 核异型性明显 细胞丰富 小上皮样细胞呈细胞巢或为腺泡状排列,间质细胞瘤的良性、恶性判断标准,良性间质瘤：无任何恶性指标 潜在恶性间质瘤：仅具
6、有一项潜在恶 性指标 恶性间质瘤：具有一项肯定恶性指标 或具备二项潜在恶性指标,据核分裂象（MF）GIST可分为,低度恶性（MF75%，常仅转移肝和肺 高度恶性（MF10个/10HPF），5年内死亡率达100%，常发生骨转移和或全身播散,其他提示预后较差的因素,不完全手术切除 手术时肿瘤破裂 肿瘤浸润邻近器官 原发小肠肿瘤 肿瘤凝血性坏死 细胞多形性 DNA异倍体 ki-67指数高 增殖细胞核抗原表达 端粒酶阳性,322例GIST检测c-kit突变,外显子 突变率（%） KIT突变 11 66% 9 13% 13 0.6% Rubin B, et al. Cancer Res 2001,61:
7、8118,胃肠道间质肿瘤40例（2000,12003,5） 男性19例，女性21例 3087岁（其中50岁29例） 病程3天10余年不等 大小直径2.5cm22cm（其中33例4cm）,临床症状 呕血/黑便17例 腹痛27例 腹块11例 发热3例 纳差、乏力7例 恶性呕吐5例 肝转移2例,肿瘤部位,良性 恶性 潜在恶性 回肠 1 1 空肠 2 4 12指肠降部 3 胃 8 7 11 残胃 1 1 直肠 1,28例胃间质瘤,胃底15例（残胃2例）、胃体10例、胃窦3例 镜下表现： 黏膜下隆起，与周围分界清楚，16例呈半球型，12例呈息肉状隆起，10例肿瘤表面有深浅不一的溃疡形成 肿块大小13cm
8、16例，46cm7例，6cm 5例,病例1 胃间质瘤,病例2 胃间质瘤,超声内镜 肿瘤来自固有肌层，呈低回声区，肌层完整,CD34阳性,Vimentin 阳性,CD117阳性,Desmin阴性,GIST胃肠钡餐造影13例,黏膜皱襞变平或破坏12例 肠腔偏侧性狭窄7例 肿块内出现钡斑或窦道样改变4例,空肠良性间质瘤,12指肠降段恶性间质瘤,空肠上段恶性间质瘤,同一病例,GIST11例CT检查,腔外不规则或分叶状肿块10例 肿块内出现明显的多灶性低密度坏死区6例 增强扫描有明显的不均匀性强化,12指肠降段下部外侧 良性间质瘤：平扫,同一病例：增强扫描,胃底良性间质瘤,回肠良性间质瘤,空肠恶性间质瘤
9、 CT增强,同一病例 CT平扫,胃良性间质瘤,回肠良性间质瘤,钡餐造影是显示GIST累及黏膜面和管腔改变的主要方法。,胃间质瘤表现为局部黏膜皱襞变平或消失 小肠间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏，仅累及一侧肠壁，并沿肠腔长轴发展，造成肠腔偏侧性狭窄,CT增强扫描示肿块并异常强化，具特征性 特点： 肿块，外生性、不规则，境界清楚，邻近胃肠壁无明显增厚，密度中等，肿块内可见坏死、囊变形成的多灶性低密度区，与管腔相通后可出现碘水和（或）气体充填影；增强扫描有明显不均匀强化，近段肠曲有中等程度扩张,抗原免疫组化,CD117阳性（34/34例） CD34 阳性（40/40例） Vimentin（
10、波形蛋白中间丝）阳性（38/38例） 支架蛋白（desmin）阴性（32/40例） actin阴性（21/22例） S-100阳性（12/33例）,GIST治疗,非转移性GIST手术治疗是首选方法，术后肿瘤必须行详尽的病理检查以明确诊断 不提倡广泛的淋巴结清扫,转移性GIST可行化疗或放疗 手术限于GIST伴有出血或消化道梗阻 术后放疗、化疗不理想,信号传导抑制剂STI-571 （singnal transduction inhibitor，STI，商品名：Gleevec，格列卫，诺华研发）,GIST 非手术治疗的最佳选择 有明确疗效，并能改善生活质量. 机制：能竞争性对抗和抑制c-kit酪氨
11、酸激酶受体的活性，从而阻止肿瘤的发生、发展。,格列卫治疗进展转移GIST,研究报告 n RR% TGC% 1年TTP% 1年OS% EORTC（） 36/40 52.7% - - - 2001 美-芬多中心 138/147 40.0% 81.0% - 88% （）2002 SWOG2003 716 49.0% 75.0% 70%-71% 85%-86% （III） EORTC（）2003 400mg/d 298 50.3% 83.0% 67% - 800mg/d 317 51.1% 84.4% 74% - 国内报告（）33/36 57.6% 81.8% - 86.4% 2003,格列卫的安全性
12、,不良反应多数轻度至中度：水肿（体液储留），消化道症状，肌肉、骨骼疼痛，头痛，皮疹、潮红等。 严重者（5%）可出现浆膜腔积液及肺水肿 消化道有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，均不严重。 常见有血小板减少与中性粒细胞减少 1%-3%的病人可发生肝功能异常,减药或停药可恢复正常,PET and subsequent CT responses,PET Patients GIST / Best CT responses Responses other STS partial stable progression Complete 11 11/0 9 2 Partial 2 2/0 1 1 Stable 2 1/1 1 1 Progression 6 3/3 6 imatinib mesylate (400mg,bid) 8 days after response PET could detected PR 57%, SD 17%, P 24% (after 8 Weeks) Stroobants S, et al. Eur J Cancer 2003,39:2012,2002年2月美国FDA批准STI-571用于治疗非手术和（或）转移的c-kit(CD117)突变阳性的GIST，其最佳剂量为400-600mg/d。 临床使用时间不长，其确切疗效和安全性有待于进一步观察。,
