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1、胃肠道间质肿瘤的概念和临床,苏州大学附属第一医院消化内科 陈卫昌 2004年7月上海,胃肠道间质肿瘤 (Gastrointestinal stromal tumor,GIST),是指一组主要发生于胃肠道和腹部,含有梭形细胞、上皮样细胞,可能起源于Cajal间质细胞的间叶源性肿瘤,具有免疫组化表达KIT(CD117)阳性、遗传学上存在频发性c-kit基因突变等特征。,GIST认识历史,1960年martin首先报道一种胃壁的胞质丰富的圆形或多角形细胞肿瘤 1962年Stout报道胃奇异型平滑肌瘤,称为平滑肌母细胞瘤 1969年WHO肿瘤分类:上皮样平滑肌瘤 1983年Mazur和Clark等确定
2、命名GIST 1993年CD34为GIST相对特异的免疫组化标记物 1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能性突变,KIT蛋白产物CD117是GIST的高特异性的标记物,GIST组织起源,目前不能完全解释 1998提出GIST起源于分化为Cajal间质细胞(ICCs) ICCs和GIST均表达kit蛋白,GIST表型与消化道间质Cajal细胞kit均可为阳性,具有类似的超微结构特点 被称为胃肠道起搏器细胞肿瘤,GIST组织学特征,梭形细胞型(约60% 70%) 上皮样细胞型(约30% 40%) 混合型(少数),胃GIST多见(占所有GIST的60%70%) 约70%80%为梭形细
3、胞,余为上皮样细胞 小肠GIST约30%45%为梭形细胞 食管和直肠GIST很少,多为梭形细胞,HE染色,临床特征,胃是GIST的好发部位 (可占60%70%GIST) 肠道间质瘤的发生率依次为空肠、回肠、十二指肠、直肠、结肠 食管常2% 网膜、肠系膜、后腹膜等很少见,临床表现,肿瘤部位、大小、是否引起梗阻、良恶性有关 常见症状:腹痛、出血,恶心、呕吐等非特异性症状 食管GIST:吞咽困难 肠道GIST:肠梗阻 十二指肠GIST:阻塞性黄疸 转移:肝转移、局部转移,淋巴结少见,免疫组化诊断,CD117染色是确诊GIST的主要方法,一般为kit高表达,胞浆染色为主。 Kit阳性细胞见于腹部软组织
4、包括消化道管壁(尤其是黏膜下)的肥大细胞、肠系膜神经丛周围的Cajal细胞和部分肌层组织中。,CD34(115kD)约60% 70%的GIST阳性,但无法鉴别良恶性GIST,S-100蛋白除小肠GIST(10%)外,极少表达 支架蛋白(Desmin)为中间丝蛋白,除食管GIST外,其他均不表达 SMA(平滑肌肌动蛋白),大多数不表达 Vimentin(波形蛋白)表达(胃91%,小肠100%),GIST的免疫表型,CD117 CD34 SMA Desmin S-100 GIST 95% 60 70% 30 40% 5% 平滑肌肿瘤 - 10 15% + + 许旺氏细胞瘤 - - - - +,胃肠
5、道平滑肌瘤和GIST免疫组化分析,肿瘤 CD34 CD117 SMA 平滑肌瘤 0/7 0/7 7/7 GIST 13/15 11/11 0/11 Stelow EB, et al.Am J Clin Pathol2003,119:703,胃肠道间质肿瘤的恶性指标,肯定恶性指标 转移(组织学证实) 浸润至临近器官 大肠的间质细胞瘤侵犯肌层 潜在恶性指标 肿瘤长径:在胃部5.5cm,在肠道4cm 核分裂像:在胃部5/50HPF,在肠道1个/HPF 肿瘤坏死 核异型性明显 细胞丰富 小上皮样细胞呈细胞巢或为腺泡状排列,间质细胞瘤的良性、恶性判断标准,良性间质瘤:无任何恶性指标 潜在恶性间质瘤:仅具
6、有一项潜在恶 性指标 恶性间质瘤:具有一项肯定恶性指标 或具备二项潜在恶性指标,据核分裂象(MF)GIST可分为,低度恶性(MF75%,常仅转移肝和肺 高度恶性(MF10个/10HPF),5年内死亡率达100%,常发生骨转移和或全身播散,其他提示预后较差的因素,不完全手术切除 手术时肿瘤破裂 肿瘤浸润邻近器官 原发小肠肿瘤 肿瘤凝血性坏死 细胞多形性 DNA异倍体 ki-67指数高 增殖细胞核抗原表达 端粒酶阳性,322例GIST检测c-kit突变,外显子 突变率(%) KIT突变 11 66% 9 13% 13 0.6% Rubin B, et al. Cancer Res 2001,61:
7、8118,胃肠道间质肿瘤40例(2000,12003,5) 男性19例,女性21例 3087岁(其中50岁29例) 病程3天10余年不等 大小直径2.5cm22cm(其中33例4cm),临床症状 呕血/黑便17例 腹痛27例 腹块11例 发热3例 纳差、乏力7例 恶性呕吐5例 肝转移2例,肿瘤部位,良性 恶性 潜在恶性 回肠 1 1 空肠 2 4 12指肠降部 3 胃 8 7 11 残胃 1 1 直肠 1,28例胃间质瘤,胃底15例(残胃2例)、胃体10例、胃窦3例 镜下表现: 黏膜下隆起,与周围分界清楚,16例呈半球型,12例呈息肉状隆起,10例肿瘤表面有深浅不一的溃疡形成 肿块大小13cm
8、16例,46cm7例,6cm 5例,病例1 胃间质瘤,病例2 胃间质瘤,超声内镜 肿瘤来自固有肌层,呈低回声区,肌层完整,CD34阳性,Vimentin 阳性,CD117阳性,Desmin阴性,GIST胃肠钡餐造影13例,黏膜皱襞变平或破坏12例 肠腔偏侧性狭窄7例 肿块内出现钡斑或窦道样改变4例,空肠良性间质瘤,12指肠降段恶性间质瘤,空肠上段恶性间质瘤,同一病例,GIST11例CT检查,腔外不规则或分叶状肿块10例 肿块内出现明显的多灶性低密度坏死区6例 增强扫描有明显的不均匀性强化,12指肠降段下部外侧 良性间质瘤:平扫,同一病例:增强扫描,胃底良性间质瘤,回肠良性间质瘤,空肠恶性间质瘤
9、 CT增强,同一病例 CT平扫,胃良性间质瘤,回肠良性间质瘤,钡餐造影是显示GIST累及黏膜面和管腔改变的主要方法。,胃间质瘤表现为局部黏膜皱襞变平或消失 小肠间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏,仅累及一侧肠壁,并沿肠腔长轴发展,造成肠腔偏侧性狭窄,CT增强扫描示肿块并异常强化,具特征性 特点: 肿块,外生性、不规则,境界清楚,邻近胃肠壁无明显增厚,密度中等,肿块内可见坏死、囊变形成的多灶性低密度区,与管腔相通后可出现碘水和(或)气体充填影;增强扫描有明显不均匀强化,近段肠曲有中等程度扩张,抗原免疫组化,CD117阳性(34/34例) CD34 阳性(40/40例) Vimentin(
10、波形蛋白中间丝)阳性(38/38例) 支架蛋白(desmin)阴性(32/40例) actin阴性(21/22例) S-100阳性(12/33例),GIST治疗,非转移性GIST手术治疗是首选方法,术后肿瘤必须行详尽的病理检查以明确诊断 不提倡广泛的淋巴结清扫,转移性GIST可行化疗或放疗 手术限于GIST伴有出血或消化道梗阻 术后放疗、化疗不理想,信号传导抑制剂STI-571 (singnal transduction inhibitor,STI,商品名:Gleevec,格列卫,诺华研发),GIST 非手术治疗的最佳选择 有明确疗效,并能改善生活质量. 机制:能竞争性对抗和抑制c-kit酪氨
11、酸激酶受体的活性,从而阻止肿瘤的发生、发展。,格列卫治疗进展转移GIST,研究报告 n RR% TGC% 1年TTP% 1年OS% EORTC() 36/40 52.7% - - - 2001 美-芬多中心 138/147 40.0% 81.0% - 88% ()2002 SWOG2003 716 49.0% 75.0% 70%-71% 85%-86% (III) EORTC()2003 400mg/d 298 50.3% 83.0% 67% - 800mg/d 317 51.1% 84.4% 74% - 国内报告()33/36 57.6% 81.8% - 86.4% 2003,格列卫的安全性
12、,不良反应多数轻度至中度:水肿(体液储留),消化道症状,肌肉、骨骼疼痛,头痛,皮疹、潮红等。 严重者(5%)可出现浆膜腔积液及肺水肿 消化道有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等,均不严重。 常见有血小板减少与中性粒细胞减少 1%-3%的病人可发生肝功能异常,减药或停药可恢复正常,PET and subsequent CT responses,PET Patients GIST / Best CT responses Responses other STS partial stable progression Complete 11 11/0 9 2 Partial 2 2/0 1 1 Stable 2 1/1 1 1 Progression 6 3/3 6 imatinib mesylate (400mg,bid) 8 days after response PET could detected PR 57%, SD 17%, P 24% (after 8 Weeks) Stroobants S, et al. Eur J Cancer 2003,39:2012,2002年2月美国FDA批准STI-571用于治疗非手术和(或)转移的c-kit(CD117)突变阳性的GIST,其最佳剂量为400-600mg/d。 临床使用时间不长,其确切疗效和安全性有待于进一步观察。,