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1、肺部感染 抗菌药物的应用,海门市人民医院呼吸科 蔡锦洪,（一）概述,肺部感染是人类最常见的疾病之一,也是人类死亡的主要原因之一。 据报告，美国每年约有400万肺炎病例发生，其中有18%36%的病例需要住院，约5万病例死亡。 抗菌药物的应用使许多肺部感染得到了控制和改善。,概述,近十年来肺部感染的病原学已发生了改变，一些新的病原体被发现，一些原来少见的病原体已成为肺部感染的重要原因，同时耐药菌株也不断增加。 许多新的抗菌药物已广泛应用于临床，特别是内酰胺类、大环内酯类及氟喹诺酮类药物发展更为迅速。,概述,抗生素：一般是指“由微生物产生的，极微量即具有选择性地抑制其它微生物或癌细胞的化学物质”，如
2、青霉素G；经化学方法改造已知抗生素而获得者称为半合成抗生素，如苯唑西林。 抗菌药物：包括抗生素及以化学方法合成的具有抗菌作用的药物，如氟喹诺酮类、磺胺药。 抗感染药物：治疗各种病原体所致感染的药物。 抗微生物药物：不包括抗蠕虫药物在内。 化疗药物：包括抗微生物药物和抗肿瘤药物。,概述,（二）抗菌药物的分类,1、内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、非典型内酰胺类（头霉素类、氧头孢类、单环 内酰胺类、碳青霉烯类、内酰胺酶抑制剂) 2、氨基糖苷类 3、大环内酯类 4、喹诺酮类 5、其它抗菌药物：四环素类、氯霉素类、林可霉素类、糖肽类、利福霉素类、磺胺类、甲硝唑等。,内酰胺类 (Beta-lactam a
3、ntibiotics),内酰胺类是指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素,通过干扰细胞壁合成而杀灭细菌; 这一作用是通过作用于细胞膜上的青霉素结合蛋白（Penicillin-binding protein，PBP）而实现的，主要是PBP1和PBP3。 此类药物具有抗菌活性强、毒性低(因为其作用机制在于抑制细菌细胞壁的合成，而人类细胞无细胞壁)、临床疗效好等优点，广泛应用于各种细菌感染。,内酰胺类 -青霉素类（Penicillins）,由青霉菌发酵液中提取或进一步半合成制取的以青霉烷为母核的内酰胺类抗生素。 为繁殖期杀菌剂。 在大多数组织中均能达到极好的组织水平,但为达到脑脊液适当浓度则需给予
4、较大剂量。 对人类的毒副作用小,主要副作用为过敏反应，注射用药前应做皮试，全身大剂量应用有可能引起“青霉素脑病”。,内酰胺类-青霉素类,内酰胺类-青霉素类,内酰胺类-青霉素类,内酰胺类-青霉素类,内酰胺类 头孢菌素类（Cephalosporins）,由冠头孢菌的培养液中分离出的头孢菌素C为，经半合成制得的一类具有头孢烯（Cephem）母核的内酰胺类抗生素. 根据其对内酰胺酶的稳定性和抗菌作用特点可分为四代。 抗菌谱广、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低。组织分布较广，第三代头孢菌素（头孢哌酮除外）能透过血脑屏障。 本类药物与青霉素有6%9%的交叉过敏反应。,内酰胺类-头孢菌素类,内酰胺类-头孢菌素
5、类,内酰胺类-头孢菌素类,内酰胺类-头孢菌素类,内酰胺类-头孢菌素类,内酰胺类-头孢菌素类,内酰胺类-头霉素类,头霉素类（Cephamycins）：化学结构与头孢霉素相仿，但在头孢烯母核7-位C上有一个反式甲氧基（头孢菌素在7位和氢结合），故又称甲氧头孢菌素，此可增强抗生素对 内酰胺酶的稳定性，故对内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。 抗菌性能类似头孢菌素，目前习惯上将其归为第二代头孢菌素。,内酰胺类-头霉素类,内酰胺类-氧头孢烯类,氧头孢烯类（Oxacephems）：系指一类合成的具有氧头孢烯（Oxacephem）母核的抗生素。 主要品种有拉氧头孢（Moxalactam, Latamoxef
6、，噻吗啉）和氟氧头孢（Flomoxef，氟吗啉），因拉氧头孢的副作用较大，可影响凝血机制导致出血，现已少用。 抗菌性能类似头孢菌素，但对厌氧菌的作用超过一三代头孢菌素，氟氧头孢还对甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有较强的抗菌作用。 通常按头孢菌素分代将其列入第三代头孢菌素。,内酰胺类-单环内酰胺类,单环内酰胺类（Monobactams）：简称单酰胺类，系由紫色杆菌的培养液中提取的。 主要品种为氨曲南（Aztreonam，君克单），另有卡芦莫南（Carumonam）等。 对 内酰胺酶非常稳定。 只对G-需氧菌有强大抗菌活性，而对G+菌和厌氧菌无作用，对绿脓杆菌作用与头孢哌酮相仿。 与青霉素和头
7、孢菌素类极少发生交叉过敏反应。 对肠道正常菌群(尤其是厌氧菌)影响小，二重感染少见。,内酰胺类-碳青霉烯类,碳青霉烯类（Carbopenem）：为一组具有碳青霉烯母核的新型内酰胺抗生素。 抗菌谱广，对内酰胺酶非常稳定，对G+菌（包括MRSA）、G-菌（包括绿脓杆菌和不动杆菌）、厌氧菌（如脆弱类杆菌）均有极强的抗菌活性，但对嗜麦芽窄食单孢菌耐药。 在体内易被近端肾小管刷状缘中的去氢肽酶（DHP-I）代谢灭活，故需与酶抑制剂合用。 因可引起头昏、头痛及抽搐等神经系统症状，故一般不用于治疗细菌性脑膜炎。,内酰胺类-碳青霉烯类,泰能（Tienam）：亚胺培南（亚胺硫霉素，Imipenem）与西司他丁（
8、Cilastatin）以1：1比例的合剂，0.51.0，q6hq12h（一日不超过4g）。 美平（美洛培南，Meropenem），对肾脏脱氢肽酶的稳定性明显增强，故无需联用该酶抑制剂，对G-菌作用更强，0.51.0，q6hq12h ，中枢神经系统的不良反应降低。 克倍宁（Carbenin）：盘尼培南（Panipenem 250mg）与倍他米隆（Betamipron 250mg）按1：1配制的合剂，每日12g，分两次静滴。,亚胺培南(imipenem，IMP)，商品名泰能，由亚胺培南-西司他丁(1：1)组方。对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效在95%以上，对软组织、骨关节和腹腔内感染的
9、疗效超过90%，下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76%92%。对孕妇应权衡利弊后慎重用药。本品不适于脑膜炎的治疗，不能与阿昔洛韦联用。泰能给药量：成人每612h静滴0.5g或1.0g，儿童每次12.5mgkg-1。给药速度不宜过快，当给药量达500mg或以上时，滴注时间应在3060min以上。 美洛培南(meropenem，MEP)，商品名美平。美洛培南对败血症、包括肺囊性纤维化合并感染在内的肺部感染、腹腔感染、脑膜炎等均获满意效果。美洛培南给药剂量成人为0.51g，静滴每68h一次；儿童为每68h，1020mgkg-1。治疗脑膜炎时建议每次2g，每8h一次，以便能在脑脊液中达到足够的浓
10、度。,主要不良反应 亚胺培南(泰能)主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、瘙痒、发热、静脉炎等过敏反应，白细胞减少，嗜酸细胞增多，血小板增多或减少，血清转氨酶升高，中枢神经系统症状，对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作。 美洛培南(美平)主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、过敏反应、头痛、血小板增多，嗜酸粒细胞增多；血清转氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南；肾功能受损，意识障碍、中枢神经系统症状等严重不良反应发生率较少(一般少于0.1%)。 过敏性休克发生率低，但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类及其它-内酰胺类药物过敏者，可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏。所以对上
11、述药物曾发生过严重全身性过敏反应者，应禁用本组药物。,内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,内酰胺酶抑制剂（Lactamase inhibitors）：能与内酰胺酶较紧密结合，使此酶不与内酰胺类作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。 目前常用的有克拉维酸（棒酸，Clavulanic acid）、舒巴坦（青霉烷砜，Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）等.,内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,本身抗菌活性差，单独应用于感染性疾病往往无效，常与 内酰胺类抗生素制成复合制剂，可使青霉素和头孢霉素的最低抑菌浓度（MIC）明显下降，药效明显增强，抗菌谱有一定程度地扩大，并可使产酶菌株对药物恢复敏感。 内
12、酰胺类与酶抑制剂组成复合制剂须满足下列2个原则：配伍后毒性不增加且有良好的协同杀菌作用；两药的药代动力学特征应非常相似，如达峰时间、排泄途径、脏器中的浓度与分布等。,内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,内酰胺类 -非典型内酰胺类（酶抑制剂）,氨基糖苷类 （Aminoglycosides）,氨基糖苷类抗生素是由链霉菌（如链霉素）或小单孢菌（如庆大霉素）获得或经半合成取得的一类碱性抗生素，其分子结构中都有一个氨基环和多个氨基糖分子，有配糖键相连接。 作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌的蛋白质合成的全过程，并破坏细胞膜的完整性，对细菌静止期的细胞杀灭作用较强。 本类药物与内酰胺类合用有协同作用，为内酰胺类使细
13、菌细胞壁受损后本类药物易于进入细菌体内而作用于靶位所致。,氨基糖苷类,氨基糖苷类抗菌谱广，主要作用于G-杆菌（如肺炎杆菌等，对绿脓杆菌也有一定作用），对G+球菌（主要是金葡菌）和结核菌也有较强的抗菌活性，但对G+球菌的作用不如青霉素，对肠球菌的活性较低，对厌氧菌完全无效。 氨基糖苷类杀菌作用强而迅速，且具有抗生素后效应（PAE），可达28小时，故在肾功能正常者中可每日一次静脉滴注或肌肉注射，可提高疗效，减少毒性（肾皮质及内耳淋巴液中药物积聚量较少）。,氨基糖苷类,氨基糖苷类的副作用主要为听力减退和肾功能减退，前者常呈进展性并有可能为永久性，而后者则大多数情况下属可逆的，同时应用速尿等药物可加重
14、这些损害。 氨基糖苷类也可阻滞神经肌肉接头而引起呼吸衰竭（每次静滴时间不宜少于1小时）、心肌抑制及周围血管性血压下降。 因对G+球菌除金葡菌外缺乏活性，故对院外获得性肺部感染的儿童及青壮年多无指征和效果，且有耳、肾毒性，应予避免或不宜单独应用。,氨基糖苷类,氨基糖苷类,大环内酯类 （Macrolides）,大环内酯类是一类具有1416碳内酯环共用化学结构的抗菌药物，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白的合成。 主要作用于需氧G+球菌（包括金葡菌）、G-球菌（如卡他莫拉菌、脑膜炎球菌）、某些厌氧菌（脆弱类杆菌和梭杆菌属除外），以及军团菌、支原体、衣原体等。 与氨基糖苷类、喹诺酮类等相似，
15、有抗生素后续作用（PAE）。,大环内酯类,大环内酯类,新型(第二代)大环内酯类，如罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素等抗阳性球菌的作用与红霉素相似或稍差，但对对流感嗜血杆菌、军团菌、支原体、衣原体、淋球菌等比红霉素的作用增强。 组织穿透性增强，血药浓度与组织浓度（特别是吞噬细胞）明显提高（如阿奇霉素可超过血清浓度的10100倍 ），延长了消除半衰期与组织内半衰期，口服不易被胃酸破坏，生物利用度提高，不良反应也明显减少。 一般认为，大环内酯类为抑菌剂，但目前认为新型大环内酯类对某些细菌也具有杀菌作用。,大环内酯类,过去认为本类属速效抑菌剂，不应与属速效(繁殖期）杀菌剂的内酰胺类合用，以免相互拮抗而减低
16、疗效。 目前认为如内酰胺类应用剂量较大，或本类药物剂量较高而具有杀菌作用时，或在用药顺序上内酰胺类先于大环内酯类，则不会发生拮抗作用，而且也无证据表明两者合用可产生拮抗作用（仅临床上曾报道青霉素与金霉素联合治疗肺炎链球菌脑膜炎病死率71.4%高于单一大剂量青霉素组30.2%，但可比性不详），相反新近报道联合应用者疗效提高。,喹诺酮类 (Quinolones),喹诺酮类为全合成抗菌药物,由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构,故由此而命名。 该类药物主要通过拮抗细菌的DNA旋转酶，从而阻断细菌DNA的复制而产生快速杀菌作用。 自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来，现已有许多新品种用于临床，目前临床应用的主要为含氟的第三代喹诺酮类。,喹诺酮类,此类药物抗菌谱广，尤其对G-杆菌（包括绿脓杆菌和嗜军团菌）有较好的抗菌活性，对G+
