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1、多发性骨髓瘤的诊断和治疗,中山大学附属第一医院血液科 罗绍凯,诊断标准,细胞学标准 骨髓涂片中浆细胞或异常浆细胞（骨髓瘤细胞）超过10% 组织活检证实为浆细胞瘤 其他 血清中大量M蛋白：IgG35g/L, IgA 20g/L, IgD 2.0g/L, IgE 2.0g/L, IgM 15g/L 尿中轻链蛋白（本-周蛋白） 1.0/24h 放射学溶骨性的证据或（及）无其他原因的广泛骨质疏松 如细胞学标准两项同时存在，或细胞学标准中任一项加上其他三项任何一项都可确诊为MM,在临床实践中，由于部分轻链型MM患者 血清丙种球蛋白不增高甚至降低 血沉降不加快或仅轻度加快 免疫球蛋白常规定量测定IgG、I
2、gA、IgM均减低 血清蛋白电泳未出现高而基底窄的尖峰 因此，这部分病人往往多次住院尚未能确诊。,我院自2000年以来，新诊断MM 75 例 确诊为轻链型者为 16 例，（占 21%） 所以我们建议对存在下列临床情况者，必须做血清蛋白免疫固定电泳和血、尿的本-周蛋白电泳，以防漏诊 持续、无法解释的腰背痛伴身高变矮和广泛骨质疏松（特别是男性和绝经期前妇女）。 提示脊髓和神经根压迫的症状，如背痛、下肢酸软乏力、肢体麻木、知觉减退、大小便失常、瘫痪。 提示存在高粘滞综合征：头痛、头晕、眼花、视力下降、眼底检查示视网膜静脉扩张伴渗血、出血。 肾功能损害尚未找到原因者（尤其老年人特发肾综时）。 反复或持
3、续感染、典型的正色素性贫血、未明原因的出血和血钙增高者。,MM的治疗,单纯观察 对于冒烟型MM/惰性MM，即符合MM诊断标准，但无贫血、高钙血症、肾功不全、溶骨改变、骨痛的患者，宜密切观察而不予马上治疗，每3个月行详细体检并查血、尿生化及异常蛋白、 2-MG、CRP、LDH、X线骨骼学检查 放射检查证实有骨病时需立即开始治疗 细胞遗传学检查提示，13号染色体部分或完全缺失（是一个重要的预后不良因素）者，即使无症状亦需立即开始积极治疗。,MM的治疗,局部手术切除+局部放疗 适用于孤立性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤（多见于鼻咽部、鼻窦的粘膜下）。,MM的治疗,支持和对症治疗 水化，保护肾功能：所有病人维持
4、足量的水化，液体入量至少3L/d，尽量避免使用有潜在肾毒性的药物。 高钙血症：见于约1/3患者，静滴生理盐水及肾上腺糖皮质激素；静滴二膦酸盐类；有效的化疗对降低血钙至关重要。 骨病的疼痛：止痛剂：肾功不全者避免使用NSAIDs；有效化疗、局部放疗对止痛效果显著；长期使用二膦酸盐类对骨病和止痛有效。可减少骨骼并发症、缓解溶骨症状。嘱患者睡硬板床，必要时矫型外科固定防骨折。 高粘滞综合征：血浆置换可迅速降低血中M蛋白，减少M蛋白产生在于有效的化疗,MM的治疗,肾功衰竭：控制感染，纠正高钙、脱水及电解质、酸硷失衡，急性肾衰应予VAD等方案迅速减轻瘤负荷，年较轻者可用血浆置换。症状性氮质血症患者需行血
5、透或腹透。 贫血：雄激素；Hb60g/L酌情输同型浓缩RBC；EPO：1万U/W，8周后减量维持，对60-80%患者有效。随机对照实验证实EPO能提高没有肾功能损害患者的Hb水平和减少输血需求。 脊髓压迫：放疗、地米、罕用手术治疗。 感染：及时静脉予有效杀菌性抗生素+/-静注IVIG。 沮丧和焦虑：心理治疗、药物治疗。,MM的治疗策略临床流程,骨髓瘤,二磷酸盐,化疗,大剂量马法兰,平台期/CR,姑息治疗：止痛剂、反应停、地塞米松、放疗、临终关怀,新近的实验性治疗,长期,复发/进展,失败/难治,复发/进展,平台期,大剂量+PBSC/AMBT,异基因移植,C-VAMP/VAD,标准化疗,-IFN,
6、治疗策略 仅供参考的临床治疗选择,初始治疗方案选择 年较轻，拟行ASCT/Allo-SCT者选VAD方案。 肾功能重度衰竭者，选用VAD方案。 GFR30ml/min的患者不应使用含有马法仑的方案。 GFR40-50ml/min时，马法仑的剂量应减半。 GFR在10-50ml/min时， CTX应减少25%； 10ml/min时，CTX的剂量应减半。 VAD3-4疗程后早期自体外周血干细胞移植中位生存期65个月，晚期为64个月。,马法仑强的松为首选方案,适合于 不准备行大剂量化疗干细胞移植者； 70岁患者、6070岁体能状态较差者； 治疗前ANC应1.0109/L，PLT75109/L 如AN
7、C和PLT达不到上述要求，改用Cy-W方案 治疗需进行至平台期（M蛋白稳定3个月） GFR30ml/min者,C-VAMP方案比VAMP方案有更高的CR率（24% VS 8%）,单用大剂量地米适于 严重全血细胞减少 肾功能不全 需多部位局部放疗者,大剂量化疗联合ASCT,60 岁初治 6070岁体能状态良好者 预处理方案，应是单药化疗Melphalan 200mg/m2，不加用放疗 不建议体外净化移植物 严重肾功能损害者需在水平较高的移植中心进行,建议长期应用，理由： 随机对照实验已证实，二膦酸盐能降低骨患、减轻疼痛、改善生活质量、减少手术和放疗的需要。 接受长期二膦酸盐的MM患者可能有生存优
8、势。 晚近的研究表明：某些新型的二膦酸盐具靶向治疗作用，如ibandronate或Zoledronic acid可以阻断MM细胞与BMSC的粘附，克服细胞粘附介导的耐药（CAM-DR），并直接导致MM细胞的凋亡，达到治本的目的。 使IL-6分泌减少，从而减少骨的丢失。,二膦酸盐的应用,原发难治性MM,对烷化剂耐药改用VAD60%有效。但很快又耐VAD。 对VAD耐药的年轻患者仍可能对大剂量马法仑有效。 治疗目标定位：控制症状，最大限度地提高生活质量。,复发/进展性MM,治疗目标定位：控制疾病、缓解症状、改善生活质量和延长存活期 早期复发预后差姑息治疗或参加治疗试验。 在一段长期稳定的平台期后复
9、发或进展的患者可能对进一步的治疗反应良好，可选择 MP或VAD类似方案 每周CTX方案 大剂量地塞米松 沙利度胺+/-其他药物 大剂量化疗+干细胞移植,沙利度胺（反应停）,迄今的资料支持：对复发/难治性提供沙利度胺治疗是合理的。对30-60%的患者有效。 沙利度胺作用机制：抗血管新生。 我科的实验研究提示，沙利度胺能抑制IL-6、TNF 、IL-11等的生成，增加IFN 、IL-2的生成（通过诱导CD8+的细胞分泌IFN 、IL-2）从而抑制MM细胞生长，诱导MM细胞凋亡。 此外，沙利度胺能调节粘附分子的表达，影响MM细胞的生存、生长。,反应停联合地米治疗初治MM的疗效,反应停和地米治疗复发/
10、难治MM疗效,反应停联合化疗的疗效,-IFN 有争议，不建议用于诱导治疗，建议用于肿瘤负荷较低时，或平台期,治疗MM可能的靶分子 作用于MM发病机制某一环节上,针对骨髓微环境 蛋白酶体抑制剂：PS-341等在体内外对多种肿瘤细胞株均有抗瘤活性，能阻断核转录因子NFKB依赖的BMSC分泌IL-6，从而诱导MM细胞凋亡；PS-341能诱导多种MM细胞株及新鲜分离的MM细胞的凋亡，抑制MARK触发的MM细胞的生长和克服IL-6所致的MM细胞对凋亡的抵抗。 第三代双膦酸盐，如Zoledronic acid，Ibandronate可以阻断MM细胞与BMSC的粘附，克服细胞粘附介导的耐药（CAM-DR），
11、并直接诱导MM细胞的凋亡，达到治疗MM的效果。,针对新生血管,反应停（沙利度胺，酞咪哌啶酮）及其类似物有肯定的抗血管新生作用。,TNF相关凋亡诱导配基（TRAIL）,TRAIL通过与死亡受体（DR）结合，激活Caspase级联式反应，最终导致MM细胞凋亡。 对TRAIL敏感的MM细胞，PS-341与TRAIL有协同作用。此外，对地米、阿霉素、马法仑和米托蒽醌耐药的MM细胞，TRAIL也有诱导其凋亡的作用。 TRAIL对正常CD34+细胞、CFU-GM及BFU-E并无毒性，与PS-341或阿霉素联合使用，也不增加对正常B细胞的毒性。 TRAIL对MM有明显抑制作用，并可克服MM细胞对常规化疗的耐
12、受性，有望成为MM序贯治疗方案的组成部分。,针对受体酪氨酸激酶（RTK）,RTK与MM的发生、发展及溶骨病变关系密切，可能是MM有希望的治疗靶分子。因此，RTK阻滞剂可能是MM有希望的治疗药物。 RTK阻滞剂分两大类： Quinzolines Pyridopyrimidisces,针对组蛋白去乙酰基酶（HDAC）,HDAC抑制剂（FR901228）可上调CLL细胞bax及下调P27水平，对新鲜分离的CLL细胞具有显著的选择性杀伤作用，而对正常造血干细胞仅有轻微的毒性。因此，推测其对同属于B细胞来源的MM可能也有作用。,针对法尼西基转移酶（Ftase）,RAS基因（尤其N-Ras）的突变激活与M
13、M的发生、发展关系密切，因此，Ras蛋白也是一个具有临床价值的MM治疗靶分子。Ras蛋白由胞浆内前体蛋白经一系列蛋白翻译后的装饰并定位于细胞膜上，才能完全发挥其生物效应。这一过程必经法尼西化。所以，法尼西基转移酶抑制剂可用于MM的治疗。法尼基转移酶抑制剂有三大类： CAAX Peptidomimetics 法尼西双磷酸盐类似物 双底物类似物,VAD的替代方案DVD,VAD,VCR: 0.4 mg/d, 持续静脉点滴，第14天 ADR: 10 mg/m2/d, 持续静脉点滴，第14天 DEX: 40 mg/d, 口服，第14，912，1720天,VAD的疗效,初治患者的反应率：5080 PFS：
14、912月 复发患者的反应率：约50,VAD的评价,持续静脉点滴目的是增加MM细胞与阿霉素接触的时间，能够提高反应率。 地塞米松只用4天会降低疗效。 患者在接受4个疗程的治疗后，常因毒性反应而推迟或停止用药。,DVD方案,楷莱：40mg/m2, iv，第1天 长春新碱：2.0mg, iv，第1天 地塞米松：40mg/d, PO或 iv，第14天 每4周重复 至少六个疗程,DVD的疗效,病例：32位新诊断MM患者 总反应率为88%，其中完全反应率为12%；明显反应率为55%；轻微反应率为21%。 出现首次反应的中位时间为1.1月。 发生进展的中位时间（TTP）为23.1 月。 2年和3年的疾病无进展生存率（PFS）分别为42%和23%。 患者3年生存存活率为67%。,CANCER 2002；95（10）：2160,DVD毒副作用的观察,病例：32位新诊断MM患者 没有患者由于严重不良反应停止治疗 没有患者因感染需要使用静脉抗生素 没有患者因毒副作用退出研究，仅有4例需要揩莱减量。,CANCER 2002；95（10）：2160,DVD方案的评价,楷莱的药代动力学优点允许快速使用，并能增加MM细胞与高浓度阿霉素的接触时间。 地塞米松在每个疗程仅用4天，不仅疗效肯定，而且降低了激素引起的毒副作用。 DVD方案具有安全有效、患者的难受性好、使用方便等优点。,
