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1、药品安全性回顾与典型案例的分析 张石革 (北京大学第四临床医学院 北京积水潭医院 北京 ) 摘要目的：药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，利弊相依。疗效是人们包括医师和执业药师所追求的理想结果，而不良反应(包括毒副作用、后遗作用、三致作用)则是在与疾病搏击中所必然要付出的代价！是潜在的、正常的和不可预知的，但可规避和减少！尤其是药品不良事件应当警戒和防范的！本文着重论述药物的安全性,提示临床医学、药学工作者应在药物治疗实践中注意。方法：综述国内外近期文献。结果：人总会犯错误的，在给药中同样会发生错误，要彻底的解决给药错误和保证患者安全，需从管理和改革上找出路，解决潜在问题，规避风险，警戒和防范
2、，是持续而有效的方法，而非惩罚个体。在人群对医疗保健质量期望值迅猛升高时，主动执行风险处理程序来预防出错，不失为上佳之选。 关键词药品安全性；双重性；典型案例；分析药品(Drugs)是人类生活中不可缺少的消费品，是指用于预防、诊断和治疗人类疾病或提高人群的生活质量，有目的地调节人体的生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质，也是人类与疾病抗争的重要武器。其范围包括中药材(中药饮片)、中成药、化学原料药(西药)及其制剂、抗生素、生化药物(生物制品)、放射性药品、血清及疫苗、血液制品和诊断药品等。我国有14亿人口，是药品的生产和消费大国。药品作为一类特殊商品，既具有一般商品的特征，在商品流通领域中
3、伴随经济规律而沉浮变幻，同时其又具有特殊性(包括专属性、高科技性、双重性、限时性、信息不对应性、无价性和可靠性)。五千年的历史教训告诉人们，完全按照一般商品的规律对待药品，人类就将受到应有的惩罚。药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损害患者，造成残疾，甚至死亡。药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；依据我国ADR监测中心2005年报告：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加医药费40亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个
4、全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死因排序为见表1: 表1.全球人口非正常死因排序 排序 非正常死因 死亡总数(万人次) 1 药品不良反应和不良事件 201.0 2 工伤 110.0 3 自杀 101.0 4道路交通事故 99.9 5 暴力冲突与事件 56.3 6 战争 50.2 7 艾滋病 31.2 8 职业事故 21.0 因此，应加强药物临床安全性的管理，这关系到患者的切身利益，及医务人员的责任所在。药物临床安全性管理涉及药物使用的整个过程，与多种因素有关。例如，药物本身的不良作用与用药差错，医、药、护专业人员的药物知识与
5、责任，患者的特征与依从性，以及药物管理体制等。 1药源性疾病的概述药源性疾病(Drug-induced diseases)又称药物诱发性疾病，是医源性疾病(Iatrogenic disease)的主要组成部分。药源性疾病是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此发生各种体征和临床症状的疾病。药源性疾病是药物引起人体功能或组织结构损害，并有相应的临床过程；一般不包括药物逾量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果。近年来，随着各类新药的不断涌现，药物
6、品种日益增多，临床上大剂量、长疗程、合并用药愈来愈多，药源性疾病呈明显增多趋势。据国外报道，由于药物不良反应而急症入院的占住院患者的3%左右，且有15%30%患者在住院期间因产生药物不良反应而延长住院期或死亡。药源性疾病发生率也从50年代的1%左右，上升到到60年代的10%20%，甚至更高。 1.1药源性疾病的危害 人类对药源性疾病的认识经历了一个漫长的过程。早在1870年1890年，人们对于氯仿麻醉造成猝死的原因进行调查，最终了解到是氯仿增强心肌对儿茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美国田纳西洲的一家药厂研制的磺胺酏剂问世，但酏剂中为磺胺助溶而含有的二甘醇伴有严重的肾毒性，当年
7、就有大量肾功能衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，造成肾损伤，导致358人发生肾功能衰竭，107例死亡。工厂倒闭，私人厂主自杀。20世纪40年代以后，以青霉素、链霉素为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，使过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害等较为常见。60年代后，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病更出现了增加趋势。特别是60年代的沙利度胺(反应停)事件，当时德国的梅瑞公司购买的格郁能药厂研制的专利药品沙利度胺，用于镇静治疗妊娠反应的恶心，作为非处方药销售，先后有20多个国家应用,几年内在欧洲引发了1万多例海豹肢畸形婴儿的“药害”灾难；70年代“心得宁”上市3年左右，发现严重的
8、“眼-黏膜-皮肤”综合征，致使患者失明，腹膜纤维化,甚至导致肠梗阻而死亡。 一系列惨痛的事件引起医药学界和整个社会的极大震惊，也使人们对药源性疾病有了进一步的认识和警惕。目前，世界上许多国家，包括我国已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了重要的议事日程，建立了相应法规和药政管理机构，对药物不良反应和药源性疾病进行管理和研究。 1.2几个名词的解译药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应及用药不当引起的反应。是不可预见的，同时也是人类在对疾病抗
9、争中所必然要付出的代价，但可以规避。什么是严重的药品不良反应？根据国际惯例，严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一： (1)导致人体死亡或威胁生命安全的反应。 (2)使患者住院救治或延长了住院的时间。 (3)导致有持续或显著的器官损伤、病变或功能不全。 (4)有先天性异常或分娩缺陷(死胎、畸胎、畸形儿) 。 1.3当前药物不良反应发生的特点有哪些当前不良反应发生的特点主要有3个： (1)发生率高，受害人广，累及人次数以亿计，对社会和经济的损失巨大。据统计，我国2002年的有关不良反应的报告达17000份，是过去10年总和的5倍；美国2002年由不良反应而致死者约10.6万人，损失13
10、60亿美金，致死率占住院死亡原因排序的第4位。另据英国报道，2002年因不良反应而死亡1100人，比过去的10年增加5倍。 (2)药品淘汰率高，20世纪因药物不良反应而撤出市场的药有100多个。 (3)机制更为复杂，后果更严重，近年来，由于人类基因组序列图谱的完成，过去曾不被人所认识的合并用药死因大多被揭开面纱，其根源就是由基因变异而引起人对药物代谢的个体差异。 1.4为什么有些药总是在上市很久后才会发现有严重的不良反应呢？ 主要原因是在上市前的临床研究中的病例太少，由于时间、经费或试验样本的要求，上市前的临床研究(13期)样本量仅为5001000例(1期2050例、2期100200例、3期3
11、00500例)，而常见的不良反应发生率在1020，少见的在13，偶见的低至1以下，罕见的甚至低至0.01以下，不良反应在小量人群中不会被发现，且患者合并用药后的相互作用又变幻莫测。在上市后大量人群和长时间的应用(几十年)后，才会被报道或发现，这种时滞现象是不足为奇的！例如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重的不良反应，对其实施管制已在1974年，前、后间隔87年之久；发现已烯雌酚可致女性阴道癌的危险也经历60年；苯丙醇胺复方制剂(康泰克)于1961年上市，直至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年有2000多例人群的大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生中风的几率增加50；
12、对用来减肥者患中风的几率增加316倍。 2.合理应用抗菌药物 2.1抗菌药物的概述 抗菌药物物是用于治疗病原微生物(包括细菌、真菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、原虫以及蠕虫等)侵犯人体后所致的各部位感染或传染病的药物，其含盖广泛，分类与定义各书说法不一。其中抗菌药物主要对抗细菌，包括有抗生素、合成抗菌药、抗真菌药、抗结核药、抗麻风分支杆菌药。 20世纪是抗菌药业绩辉煌的历史瞬间，1928年，英国微生物学者弗莱明在实验中偶然发现青霉素(Penicilline)；1935年德国推出磺胺药前体百浪多息(Prontosil)；1941年盘尼西林上世并应用，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元；此
13、后，氨基糖苷类、四环素类、头孢菌素类、大环内酯类和氟喹诺酮类等抗菌药相继上市，使有效地防治细菌感染的幻想成为现实。抗菌药的问世改变了人类历史，它赋予极有学识的医生治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎、结核等传染病。没有抗生素，许多在今天活着的成人，或许在婴儿或青年时期就已夭折；没有抗菌药，在1938以后的15年，100万人将死于流感和肺炎，7万多个母亲死于产褥热，13万人死于梅毒。20世纪50年代美国出版的药物的奇迹一书曾指出：感谢抗生素！从1920年美国人平均寿命54岁而到今天的75岁，在延长的近20年的岁月里，首要归功于抗菌药。 2.2抗菌药物不良反应的产生因素 2.2.1药物方面因素 抗菌药物物
14、作用广泛，专一性不高，药物本身对人体有毒性和致敏性。药物质量方面的因素，如临床常用抗生素青霉素、氨苄西林及头孢唑啉等，因生产企业和厂家不同、制剂技术差别与原料杂质去除率的不同而使不良反应发生率有很大差别。药物在生产制备过程中被污染热源、生成水解产物、药物的剂型不同、给药方法不同、剂量与疗程不同、不同产品间生物利用度不同均可导致药物的不良反应。 2.2.2机体方面因素 患者机体健康状况、体质与耐受能力，有无饮酒、饮食及生活习惯，年龄、性别、体重、营养状况与个体差异；对药物的敏感性、种族或家族遗传、病人恐惧心理、精神因素等对药物不良反应的产生均有影响。擅自滥用药物等使患者对某些药物的感受性存在着明
15、显差别，药物不良反应的发生率也有所不同。 2.2.3医源性方面因素 一些医源性行为也是造成抗菌药物物产生不良反应的主要因素。如开大处方滥用药物，药物相互作用或配伍禁忌引发病人不良反应；如操作不当或不按药物要求适宜的温度、时间配制和贮存药液，使药物出现变化而致不良反应的发生；或在药物配制与应用中无菌条件差，被污染细菌和热源；药品流通、药剂人员与护土在药品转运、发放过程中没有按药物性质的要求分别置于干燥、冷暗、遮光处储存而使药物受冻、受热、光照或受潮引发药物分子间发生化学或物理变化，使药物变质、变性或效价降低，导致药物不良反应的发生率增加。 2.3抗菌药物物的毒性反应 药物毒性(Toxicity)系泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。这种作用是潜在性的，与药物的剂量和疗程有关。使用小剂量和短疗程的药物，可以不显示毒性，而大剂量、长疗
