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1、髓细胞系恶性肿瘤,根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学以及临床特征WHO分型法将髓系肿瘤分为 骨髓增生性疾病（MPD）（肿瘤，MPN） 骨髓增生异常/骨髓增生性疾病 （肿瘤） （MDS/MPD, MDS/MPN） 骨髓增生异常综合征（MDS） 急性髓细胞白血病（AML） 四 大 类,PH染色体t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL阳性 的慢性髓系白血病（CML） 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综征 （CEL/HES） 真性红细胞增多症（PV） 慢性原发性骨髓纤维化（伴髓外造血） （CIMF） 原发性血小板增多症（ET） 不能分类骨髓增生性
2、疾病 七 类,骨髓增生性肿瘤（MPN）,骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤 （MDS/MPN）,是一种克隆性造血干细胞疾病，特点表现为MDS与MPD交叠，有多种“有效”造血及病态造血存在。 慢性粒-单核细胞白血病（CMML） 不典型慢性髓系白血病（aCML） 幼年型粒-单核细胞白血病（JMML） 不能分类的MDS/MPD 四 类,骨髓增生异常综合征（MDS）,MDS也是克隆性疾病，以无效造血为其特征引起血细胞减少，骨髓及血象一至多系细胞病态造血。,MDS亚型分类 亚型 外周血象 骨髓象 1.难治性贫血 贫血；未见或罕见 仅红系增生异常， （ RA） 原始细胞 原始细胞 5%， 环形铁粒幼细胞15%
3、2. 难治性贫血伴 贫血；未见或罕见 仅红系增生异常， 环形铁粒幼细胞 原始细胞 原始细胞 5%， （） 环形铁粒幼细胞15% 3.难治性血细胞减少 血细胞减少（二系或 二系或多系细胞增生异常 伴多系增生异常 全系）；未见Auer小体； 10%；原始细胞 5%， （RCMD） 未见或罕见 原始细胞 ； 未见Auer小体； 单核细胞1109/L 环形铁粒幼细胞15% 4.难治性血细胞减少 血细胞减少（二系或 二系或多系细胞增生异常伴多系增生异常和 全系）；未见Auer小体； 10%；原始细胞 5%，环形铁粒幼细胞 单核细胞1109/L 未见Auer小体； （RCMD-RS） 环形铁粒幼细胞15%
4、,亚型 外周血象 骨髓象 5.难治性贫血伴 血细胞减少， 一系或多系细胞增生异常； 原始细胞增多1型 原始细胞5% 原始细胞5%9%； （RAEB-1） 未见Auer小体； 未见Auer小体； 单核细胞1109/L 6.难治性贫血伴 血细胞减少， 一系或多系细胞增生异常； 原始细胞增多2型 原始细胞5%19% 原始细胞10%19%； （RAEB-2） Auer小体（）； Auer小体（）； 单核细胞1109/L 7.未归类的MDS 血细胞减少， 单一髓系细胞增生异常； （MDS-U） 未见或罕见原始细胞； 原始细胞5% ； 未见Auer小体； 未见Auer小体； 8.5q-综合征 贫血； 少叶
5、核巨核细胞正常或增多； del（5q） 血小板计数正常或增高； 原始细胞5% ； 原始细胞5%； 细胞遗传学检测仅见 del（5q）异常； 未见Auer小体；,AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病，WHO分型将AML分为： 1. 伴有特殊染色体的AML 2.伴有病态造血的AML 3.治疗相关的AML和MDS 4.不伴特殊细胞遗传易位的AML 四亚型。,急性髓细胞白血病（AML）,1伴有特殊细胞遗传易位的AML （1）伴有t(8;21)(q22;q22)AML, AML1（CBF）/ETO的AML （2）伴有inv(16)(p13;q22)或 t(16;16)(p13;q22), CBF/MYH1
6、1的骨髓嗜酸粒细胞增多的AML （3）伴有t(15;17)(q22;q11-12),PML/RAR 及变异的急性早幼粒细胞白血病（APL） （4）伴有11q23(MLL)异常增生的AML,2伴有多系血细胞增生异常的 急性髓细胞白血病 （1）由MDS或MDS/MPD转化而成 （2）发病前无MDS病史,3治疗相关的AML和MDS （1）与烷化剂相关 （2）与拓扑异构酶抑制剂相关 （一些可以是淋巴系） （3）其他,4不伴特殊细胞遗传易位的AML （1）未分化AML （2）未成熟AML （3）成熟AML （4）急性粒-单核细胞白血病 （5）急性单核细胞白血病 （6）急性红白血病 （7）急性巨核细胞白血
7、病 （8）急性嗜碱细胞白血病 （9）伴骨髓纤维化的急性全髓增生 （10）髓细胞肉瘤,淋系肿瘤： B系肿瘤和T/NK细胞系肿瘤 又可分为两大类型： 前体淋巴细胞肿瘤（淋系白血病） 外周或成熟淋巴细胞肿瘤（淋巴瘤） 前者指淋巴细胞分化的早期阶段起源的肿瘤 后者是分化成熟阶段来源的肿瘤,B细胞系肿瘤 前体B细胞肿瘤 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL） 成熟（周围）B细胞肿瘤 B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（B-CLL/SLL） B-细胞幼淋巴性细胞白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） Burkitt淋巴瘤（BL） 多毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤/浆细
8、胞瘤（PCM/PCL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL） 结外边缘区B细胞淋巴瘤，MALT型（MALT-MZL） 结型边缘区B细胞淋巴瘤，单核细胞样B细胞（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL） 套细胞淋巴瘤（MCL） 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,T细胞和NK细胞系肿瘤 前体T细胞肿瘤 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/ALL） 成熟（周围）T细胞肿瘤 T-细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL） T-大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞/
9、淋巴瘤（ITCL） 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病/Sezary综合征（MF/SS） 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）,霍奇金淋巴瘤（霍奇金病） 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL） 经典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤，1和2级（NSHL） 富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤 混合细胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL） 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤（LDHL）,白 血 病 基 因 检 测,基因突变是指由于DNA分子中发生碱基对的 _而引起的_的改变。, , , , ,增添,替换,缺失,（D）,（d1）,（d2）,（d3）,增添、缺失或替换,基因结构,基因突变一定会导致生
10、物性状的改变吗?,mRNA:,G A A,甲 乙 丙 丁,DNA碱基对替换，不一定引起蛋白质结构的改变。,结论:,碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗?,氨基酸:,天冬氨酸,天冬氨酸,谷氨酸,缬氨酸,G A U,G A C,G U A,1、二战时，美国在日本的广岛、长崎投下两颗原子弹，导致白血病患者出生率增加。,2、苏丹红进入人体可产生致癌作用。,3、乙肝病毒使肝细胞进一步变异，肝细胞不凋亡，而且不断地再生，就形成了肝癌。,内因：DNA复制时自身也偶尔发生错误,物理因素,化学因素,生物因素,基因突变原因：,基因突变的特点,大多数基因突变对生物体是有害的，只有少数是有利的，有些既无害也无益。,
11、多数有害,结果：增殖过度，分化阻断，凋亡受抑,白血病的分子检测,Southern blot Northern blot Western blot FISH PCR 测序 芯片,白血病的分子检测,PCR方法优点 快速 灵敏 特异 PCR方法缺点 假阳性 假阴性,！,白血病的分子检测,PCR：仅适用于染色体断裂点丛集于相对小的范围内（2kb），如T-ALL中SIL-TAL1。 RT-PCR：可用于染色体断裂点跨越很大的区域的融合基因。 巢式RT-PCR：可显著提高反应的特异性，增加扩增效率。 RQ-PCR：可定量扩增产物。,白血病分子检测的临床应用,白血病的分子生物学检查对白血病诊断分型及预后判断
12、有以下几方面意义： 补充MIC检查的不足 发现新的亚型 监测白血病的微小残留病灶（MRD） 为研究白血病的发病机制打下基础,白血病分子检测的临床应用,PCR方法检测MRD常用的分子标志,AML1-ETO,t(8;21)(q22;q22) 68%原发性AML，在M2中的阳性率为2040%，在M2b中阳性率为90% 少见于M4和M1，极少见于MDS和骨髓增生综合症 AML1-ETO+白血病细胞有一定程度的分化能力，能分化至较成熟的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，且对化疗反应较敏感 AML1-ETO+患者对大剂量阿糖胞苷治疗效果好，具有较高的缓解率，无病生存期长，预后较其他AML亚型（M3除外）好,AM
13、L1-ETO,对初发患者进行t(8;21)和AML1-ETO融合基因的检测对其预后判断及治疗方案的制定相当重要 AML1-ETO定性结果不能用于评价患者MRD情况 RQ-PCR能实时反映体内AML1-ETO水平。连续定量AML1-ETO转录本水平可判定有高复发风险的患者，以便及早治疗干预以防血液学复发,PML-RAR,t(15;17)(q22;q21) ，98%M3患者阳性 继t(15;17)之后，又先后发现4种M3特异的累及RAR的变异性染色体易位： t(5;17)(q35;q21)，t(11;17)(q13;q21)，dup(17)(q21.3;q23)， t(11;17)(q23;q21
14、) 分别产生NPM-RAR，NuMA-RAR和PLZF-RAR， STAT5b-RAR融合基因 临床上，具有PLZF-RAR或STAT5b-RAR融合基因患者对ATRA治疗不敏感，其余三种染色体易位患者经ATRA治疗可获完全缓解,PML-RAR,APL累及的RAR基因及其伙伴基因结构示意图,PML-RAR,由于PML基因断裂点不同，产生3种不同的PML-RAR异构体 约55%的M3患者为L型，40%为S型，5%为V型，且每位患者只表达一种PML-RAR融合蛋白 形态学上S型白血病细胞常为低分化的并且这些患者可见继发细胞遗传学异常，V型APL患者的白血病细胞体外对ATRA的敏感度低,PML-RAR,RT-PCR检测PML-RAR是敏感且特异的APL诊断方法，还能用于治疗后MRD监测。PML-RAR阳性提示的分子复发常早于临床复发3-6个月，为临床采取进一步治疗措施提供了保障 RQ-PCR能有效反映患者在发病、治疗、缓解、复发整个过程的白血病细胞负荷，在MRD监测中比RT-PCR具
