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1、抗痉挛药二苯乙内酰脲的合成1实验目的1.1 了解安息香缩合反应的原理和实验操作，学会低温及 pH 值控制获得高产率的安息香。1.2 掌握安息香氧化的实验方法及薄层层析法监测有机反应进程的操作方法。1.3 了解二苯乙二酮和尿素反应制备 5,5-二苯乙内酰脲的方法和反应机理，熟练掌握回流、重结晶等基本操作。2实验原理总体反应公式： CHO VB1ph9.69.8 CHOHCO HNO3CH3CO2H COCOCOCOH2N CONH2NHNOHO5,5-二 苯 乙 内 酰 脲本实验室用维生素 B1 完成安息香的缩合反应。反应时，维生素 B1 分子上的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位上的氢，在碱的作用下
2、可生成碳负离子。然后碳负离子与苯甲醛作用生成中间体，中间体可以分离得到，经过异构化脱去质子得到中间体烯胺，烯胺与另一分子苯甲醛作用得到安息香。SNRH3C CH2CH2OHH+ OH- SNRH3C CH2CH2OH+ H2OCHO + SNRH3C CH2CH2OHHSNRH3C CH2CH2OHCH OHPh-HSNRH3C CH2CH2OHC OHPh+ CHO H SNRH3C CH2CH2OHC OHPhCH OHPhSNRH3C CH2CH2OHC OHPhCH OHPhSNRH3C CH2CH2OH+ Ph C CHOPhOH安息香合成之后，用硝酸氧化法将安息香进行氧化得到二苯基
3、乙二酮。CHOHCOHNO3CH3CO2H COCO在氧化反应过程中，用简单的薄层析法来了解氧化反应的进程。理论上，当薄层析板在紫外线的照射下看到产物的比例远大于反应物，就证明反应几乎完成。由于二苯基乙二酮是一个不能进行烯醇化的 -二酮，当用碱处理时发生碳架的重排得到了二苯基乙醇酸。此反应是由羟基负离子向二苯基乙二酮分子中的一个羰基加成，形成活性中间体而开始的。此时另一个羰基则是亲电中心，苯基带着一对电子进行转移重排，而反应的动力是生成的羰基负离子的稳定性。生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合，生成 5，5-二苯乙内酰脲。COCO+ OH- COCOHO-COCOHO-CO-COOHCO-C +H2N
4、 CONH2O OHH+ HNOOHN3操作步骤（及装置）： 3.1 安息香的辅酶合成称取维生素 B1（盐酸硫胺素）3.60g，将其置于 100ml 圆底烧瓶中，加入12ml 蒸馏水和 30ml 乙醇（95%） ，振荡使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却；在另一个锥形瓶中加入 10%的 NaOH 溶液，也置于冰盐浴中充分冷却；然后将 NaOH 溶液用胶头滴管慢慢滴加到盛有维生素 B1 的乙醇溶液中（保持低温-10 摄氏度至 0 摄氏度以防止维生素 B1 分解，pH 调节在 9.6-9.8） ，此时溶液呈现黄色，分批加入 20ml 新蒸的苯甲醛，摇匀后将反应物的圆底烧瓶装上冷凝管，在
5、 60-70 度的水浴中保温 90min，冰浴冷却析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后干燥，得到了无色针状晶体。烘干后，称量，然后装袋保存，留待下一次实验使用。制作薄层析板：用硅胶 GF254 作为吸附剂，渗入 0.5%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在 7.5x2.0 cm 的洁净玻璃片上均匀地制作薄层硬板。于室温晾干后，在烘箱内 110 摄氏度以上的活化 1h。3.2 薄层层析法检测反应的进程和二苯基乙二酮的制备在 50ml 三颈瓶上装有冷凝管、温度计和气体吸收装置，将 3.00g 粗品安息香和 15ml 冰醋酸及 7.5ml 浓硝酸（65%-68%）混合均匀。将此反应混合物在水浴上加热至液体温
6、度达到 85-95 摄氏度，以后每隔 20 分钟用毛细管吸取少量的反应液，在薄层板上点样 4 次，每次约 2 微升，放置一会儿，使醋酸和硝酸挥发，另将适量粗品安息香直接溶解在乙醇中，也同样用毛细管吸取在薄层板上点样作为对比，然后将薄层板垂直放入含有 3-5mm 深的二氯甲烷中进行展开，在紫外线灯下显色。观察安息香是否全部转化成了二苯基乙二酮。当安息香全部或者接近全部转化成二苯基乙二酮，将反应液冷却并加入120g 的冰水混合物中。此时有黄色的二苯基乙二酮晶体出现，静置，抽滤，并用少量的冰水洗涤结晶固体。抽干后，用 95%乙醇重结晶，得到了浅黄色的晶体。烘干后，称量，装袋保存，留待下一次实验使用。
7、3.3 5,5-二苯乙内酰脲的制备在 50ml 圆底烧瓶中加入 1.00g 二苯基乙二酮、0.50g 尿素、15ml 95%乙醇和 3ml 30% NaOH 水溶液，水浴加入回流 1.5h。水浴冷却将反应混合物倒入盛有 25ml 水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加 10% 盐酸，直至石蕊试纸呈现酸性反应（pH5-6）为止。静置几分钟，抽滤得到粉红色的二苯乙内酰脲粗产品，用 20ml 水水洗一次，再用 95%乙醇重结晶，加入 1g 活性炭进行脱色，回流 3-5min，趁热过滤，然后冰水浴冷却结晶，抽滤，晾干，称重，计算产率。实验装置图：图 1 4结果与讨论4.1 实验结果表 1 各步反
8、应的收率实验步骤 第一步 第二步 第三步实际产量（g） 10.06 2.30 0.40理论产量（g） 20.77 2.97 1.14收率（% ） 48.44 77.44 35.09反应中的薄层层析图4035030250201501050608010Transmitce(%)wavenumbr(c-) 图 1 安息香的红外光谱图403503025020150105020460810transmitce(%)wavenumbr(c-) 图 2 二苯乙二酮的红外光谱图40350302502015010502040608010transmitce(%) wavenumbr(c-)图 3 5,5-二苯基
9、乙内酰脲的红外光谱图4.2 分析讨论三种产物的红外光谱图分析：图 1 安息香谱图上第一个吸收峰出现在波数 740cm-1和 760cm-1附近，这是苯环一取代苯上的氢的特征吸收峰，表明苯环是一取代。第二个比较尖锐的吸收峰出现在1700cm-1附近，明显是芳环上羰基的吸收峰。在 3500cm-1 附近有较宽的吸收峰，在 13001000cm-1 附近也有较强的吸收，这表明有-OH 的存在。而苯环的吸收峰出现在 2820cm-1附近，比正常值偏低。这是因为安息香分子中两个苯环上分别连有CHOH 和C=O，两个基团与苯环共轭是苯环吸收波数偏低。图 2 二苯乙二酮从谱图上来看，羰基和苯环的吸收峰分别出
10、现在 1680cm-1处和 3100cm-1处。在 3500cm-1附近有一个比较平缓的吸收峰，这可能是未反应的安息香上羟基的吸收峰。在波数小于 1500cm-1的指纹区有较多吸收峰出现，可能是样品中其他的杂质引起的。图 3 5,5-二苯基乙内酰脲在 16001450cm -1有多个尖而强的吸收峰，在 3300cm-1附近有小的吸收峰，这表明有苯环，另外在 750cm-1有吸收峰，这说明苯环是一取代的；在 1700cm-1附近有尖而强的吸收峰，这表明有可能存在酮 C=O 的吸收峰；在 1400cm-1附近有个尖锐的吸收峰，是酰胺的吸收峰。产物产率分析：从表 1 数据看，安息香产率较低，其中可能
11、的原因有：（1） 、碱的用量太多使噻唑环开环，降低了对维生素 B1 的催化作用，从而降低产率；（2） 、苯甲醛在量取和添加过程中，少量被空气氧化，还有少量残留在量筒里面；（3） 、抽滤后，部分产品沾在滤纸、布氏漏斗和玻璃棒上；（4） 、反应时间不够，反应不完全。从表 1 数据看，二苯乙二酮产率较低，原因有：（1） 、将反应液倒入冰水中时，冰水过多，使少量产物溶解；（2） 、受实验时间的限制，安息香氧化不充分；（3）抽滤时，有部分产品残留在烧杯中，抽滤后，部分产品沾在了滤纸、布氏漏斗和玻璃棒上。从表 1 数据看，5，5-二苯乙内酰脲产率较低，原因有：（1） 、所用的二苯基乙二酮不够纯，含有其它杂
12、质；（2） 、没能很好的把 pH 值控制在 5 到 6 之间，使反应在最适 pH 下反应；（3） 、溶液冷却得不够充分,析出的产品较少；（4） 、在除去活性炭时，部分产品沾在漏斗上。5. 思考题5.1 为什么要向维生素 B1 的溶液中加入氢氧化钠？试用化学反应式说明之。答：维生素 B1 分子上的噻唑上的氮原子和硫原子邻位上的氢，在碱的作用下可生成碳负离子，然后碳负离子与苯甲醛作用生成中间体。反应式：SNRH3C CH2CH2OHH+ OH- SNRH3C CH2CH2OH+ H2O5.2 影响安息香产率的主要因素有哪些？答：（1）碱的用量。在碱性介质中，维生素 B1 噻唑环形成两性离子，对反应
13、起催化作用，但碱性太强则使噻唑环开环，降低了对维生素 B1 的催化作用，从而降低产率。（2）温度的控制。温度过高时，可能会造成苯甲醛氧化或者导致维生素 B1 分解，从而失去了催化的效果；反应温度控制在 70 摄氏度为宜。（3）苯甲醛的纯度。苯甲醛中不能含有苯甲酸，实验中用新蒸的苯甲醛，否则会影响反应的正常进行和降低产率。（4）反应时间。反应时间影响着反应的进度，要有足够的反应时间才能使反应完全。5.3 产物二苯基乙二酮为黄色结晶固体，原料安息香为白色固体。是从原料与产物的结构特点出发说明这种颜色的变化。 答：有机物的分子中主要存在三中价电子，当分子吸收光能后，某些电子会从低能级跃迁到高能级，并
14、吸收不同的能量，导致化合物显示对应的颜色。安息香分子中羟基经过反应变成了羰基，是分子中的共轭体系增长，激发价电子所需的能量更低，向长波长移动，颜色有白色变为黄色，颜色加深。5.4 影响二苯基乙二酮产率的因素有哪些？答：（1）反应的时间，反应的时间应该合适，不能太长或太短；（2）反应的温度应控制在 85-95 摄氏度之间；（3）反应完后，要先冰浴冷却，否则析出的晶体太细，抽滤造成的损失会较多。5.5 为什么反应物的 Rf 值比产物 Rf 值小？有机物在薄层上的爬行速度与那些因素有关？答： 因为薄板上涂的是硅胶，其具有极性，对于极性的物质有较大的吸附力，对于非极性的物质吸附力较小。反应物安息香分子中有一个羟基，其极性较大，硅胶对其吸附力较大，使其在薄板上的展开距离较小；而产物二苯基乙二酮是非极性物质，在薄板上的展开距离较大，因此反应物的 Rf 值要比产物的 Rf 值小。有机物在薄层板上爬行速度主要与以下几个因素有关：一是温度，温度越高，爬行速度越快；二是展开剂的极性，极性越强，爬行速度越快；三是爬行的物质的极性，以硅胶作为吸附剂的薄板，非极性的物质要比极性的物质爬行速度快。6参考文献1 张淑婷，董先明，杨卓鸿.有机化学实验.2011 年 8 月.第 130-137 页.2 何强芳，伍光仲，朱洁明.安息香缩合反应的影响因素.大学化学 第 25 卷第 3 期.2010 年.
