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1、血栓性疾病与实验室监测,临 床,明确是否存在肝素抵抗 是否存在阿司匹林抵抗 用药后效果如何,主要工作的重点依然是,围手术期(止凝血) 重症感染 深静脉血栓形成、肺栓塞 恶性肿瘤 高血压、肾小动脉硬化 白血病 妊高征 肥胖,总体而言， 动脉血栓药物治疗实验室监测的应用远不如静脉血栓监测。为什么？,有多少系统参与了血栓的形成,凝血系统：凝血因子 抗凝血系统：抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等 纤溶系统：纤溶酶原、t-PA、PAI-1等 血小板系统：血小板数量、功能 内皮系统：内皮素、vWF 血流变系统：粘度与变形能力 我们要关注哪些系统的异常？,盯住某一点？盯住几点？ 其实临床上也是如此,不同部位的血管,
2、例如：血管壁损伤时， 动、静脉的区别,血管壁合成前列环素(PGI2 )，可防止血栓形成。 血管壁损伤可导致PGI2 合成减少。 合成PGI2的能力: 动脉静脉。 合成PGI2的能力: 上肢血管下肢血管。 血栓形成的发生率: 静脉动脉，下肢上肢,因 此 不同部位的血栓 不同性质的血栓 治疗和监测手段均显著不同,正常的血管内皮细胞,基本起始过程： 血小板黏附于内皮下胶原,实验室监测的角度不同,静脉血栓 动脉血栓 微血栓 风险监测 早期监测 早期监测 （高危人群） 明确病因 明确病因 （易栓症） 疗效评估 疗效评估 疗效评估,血栓治疗的实验室监测,静脉血栓抑制凝血因子活性增强抗凝血、纤溶活性 华法林
3、降低凝血因子水平PT 肝素（或UFH）与AT结合灭活凝血酶APTT LMWH抑制Fa抗Fa活性 rhAT、rhPC补充抗凝血、纤溶能力PC、AT,动脉血栓控制血小板功能 阿司匹林 噻氯匹啶（抵克力得） 氯吡格雷（玻力维）,PT 对口服抗凝药的监测时间点,PT 反映凝血酶原、F和F的水平 华法林的抗凝效果：减少F和FIX，效果相对较弱。起效需要2d。PT最初反映FVII的减少 华法林的抗栓效果：减少凝血酶原和F，此作用更重要。起效需要6d。更重要,问题1： PT对口服抗凝药的监测时间点,由于应用华法林后，不同凝血因子降低的速度不一，所以口服华法林后27d内可观察到抗凝效果。 一般5mg/d维持剂
4、量45d后通常INR2.0。 PT监测开始阶段每日1次。 5d后，INR达到预期后，改为每周23次。 当INR进一步稳定后，可每周1次。,采用 PT检测口服抗凝药的治疗范围 （WHO 的建议）,术前预防深静脉血栓 2.02.5 髋关节和股骨骨折术前预防 2.03.0 深静脉血栓或肺梗死治疗 2.03.0 短暂发作的局部缺血 2.03.0 心肌梗死 3.04.5 动脉血栓 3.04.5 心瓣膜置换或修复 3.04.5,采用 PT检测口服抗凝药的治疗范围 （国内资料）,术前预防深静脉血栓 1.52.5 髋关节和股骨骨折术前预防 2.02.5 深静脉血栓或肺梗死治疗 2.02.8 短暂发作的局部缺血
5、 2.02.8 心肌梗死 2.53.0 动脉血栓 2.53.0 心瓣膜置换或修复 2.53.0,抗凝强度与出血并发症,INR 出血发生率 INR 出血发生率Hull,1982,深静脉血栓 3.04.022.4 2.02.54.3Turpie,1988,组织心脏瓣膜2.54.0 13.9 2.02.5 5.9Saour,1990,机械心脏瓣膜3.44.0 42.4 1.93.6 21.3Altman,1991,机械心脏瓣膜3.04.5 24.0 2.02.9 6.0 出血危险性增加WHO: INR 4（西方人） 国内资料：INR 3（中国人）,口服抗凝药对蛋白 C的影响,华法林可降低凝血因子，但
6、也降低 蛋白 C和蛋白 S的水平（因为 蛋白 C和蛋白 S也是以维生素 K为合成原料的）。（ 蛋白 C可灭活凝血因子 、，是重要的抗凝蛋白 ） 应用 5mg 与10mg 华法林降低凝血因子水平的效果相近。 但使用 10mg 负荷量患者的 蛋白 C水平降低更快。,蛋白C 最先倒下的柱子,在华法林治疗初期，PT INR下降缓慢，常在46天后，才表现出来显著延长。（原因是凝血酶原和FX的减少发生于在46天。） 但在用药后，蛋白C水平比凝血因子更早的降低，（常发生于2天左右）导致在这些凝血因子水平降低前出现高凝状态。,重症感染,国际上的研究,动物试验、临床试验 败血症（脓毒症）导致抗凝血酶、蛋白C活性
7、显著降低。 给患者补充重组人抗凝血酶和/或重组人活化蛋白C可有效降低死亡率。 抗凝血酶的三期临床试验已经终止，重组人活化蛋白C的效果仍有争议。,近期研究进展表明败血症、脓毒症、SIRS与DIC 感染性疾病是诱发DIC的主要原因之一； 各种严重感染几乎都可并发DIC； 死亡率很高（50%）,细菌感染的影响,革兰阴性细菌感染所致的DIC内毒素； 损伤血管内皮； 激活凝血系统； 促进炎症反应。 革兰阳性细菌感染所致的DIC细菌产生的酶与溶血毒素对血管内皮、白细胞、血小板的损伤。 增加毛细血管通透性； 引起微循环障碍； 中毒休克综合症。 而内皮细胞损伤是内毒素所致DIC的关键，内毒素与宿主细胞相互作用
8、，能够刺激体内多种细胞合成释放多种生物活性分子。 如通过巨噬细胞、单核细胞和内皮细胞所释放的细胞因子作为介质破坏正常的凝血系统和纤溶系统的平衡，可导致严重的器官功能不全。,近期研究进展,脓毒症可引发多器官功能衰竭（MODS），是重症监护病房患者（特别是老年患者）的主要致死原因。 病情的严重度和病死率总是与抗炎治疗的有效性密切相关不仅仅应用抗生素。 近年来，抗凝治疗（特别是给患者补充重组人活化蛋白C）确实能够降低严重患者的死亡率。,研究认为，重组人活蛋白C不但具有抗凝作用还具有抗炎作用,活化蛋白C也是一个强有力的抗炎分子，可抑制单核细胞产生促炎因子，如TNF-、IL-1、IL-6等，减少中性粒细
9、胞与内皮细胞的黏附，增强纤维蛋白的溶解活性。 经重组人活化蛋白C和AT治疗 的患者整体状况 好转，器官衰竭 指数随治疗下降。,止凝血功能变化程度与炎症程度相关,1、轻度感染：各项凝血试验变化不显著。 2、严重感染：各项凝血试验变化显著。,临床工作中所见的重症感染 患者的早期凝血试验改变,D二聚体增高 抗凝血酶活性减低 蛋白C活性减低,脓毒症患者治疗前后相关参数比较,治疗前 治疗有效 预后不良 Ddimer（ g/L） 796 273 1065 PAI-1（Au/ml ） 29 10 35 vWF(%) 161.8 121.1 189.3 AT:A（） 78 90 51 PC:A（） 71 82
10、 42,治疗前的AT、PC活性对预后 的评估价值,治疗前 治疗前 AT PC 治疗有效 89 80 预后不良 66 62 治疗有效的患者其AT、PC水平在治疗前虽降低，但AT活性均70%，PC活性均60%。 而预后不良的患者其AT和PC的水平多数低于上述水平。表明患者的抗凝系统的功能与预后密切相关。,1、抗凝血和纤溶系统的指标在最初的测定中即表现出明显的异常。 2、在预后不良的患者，这些指标进行性发生变化，而在痊愈的患者中，上述指标则趋近正常，其变化趋势与预后明显相关。,一例重症感染的患者,白细胞数量显著增高 核左移 类白血病 D-Dimer：9000 g/L AT:A：75 PC:A：71 低分子量肝素,1、血管损伤导致抗凝血系统功能严重抑制，而这种功能障碍与DIC和多器官衰竭互为因果。 2、抗凝血系统的功能障碍程度与患者预后密切相关。 3、对脓毒症患者进行抗凝血指标活性的观察有助于临床对病程发展趋势进行评估，并为抗 凝治疗提供依据。,Thank you for your attention,谢谢,
