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1、中国慢性乙型肝炎防治指南解读 2010年版,国内外慢性乙肝指南陆续更新,指南大致内容,病原学 流行病学 HBV感染的自然史 HBV感染的预防 HBV感染的诊断 HBV感染的治疗,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 ，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长、修补正链，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作
2、为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除。,一、病原学,二、流行病学,HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。 2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,人群HBsAg携带率下降,5岁以下人群HBsAg阳性率降至1%以下,Liang XF, et al. Vaccine 20
3、09; 27 : 65507,这些数字的变化反映了中国慢性乙型肝炎控制的最新的结果，也是一个伟大 的成就，中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区,HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。 HBV不经呼吸道和消化道传播，流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。,三、自然史,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。婴幼儿期HBV感染的自然史可人为分四期： 免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发
4、清除HBV（约9095），少数（约510）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。,慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。 肝硬化患者中HCC的年发生率为3%-6%。HBeAg阳性和/或HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素 。,四、HBV感染的预防,本次指南侧重了“预防为主”的内容，其中乙肝预防措施包括 乙肝疫苗接种 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理,（一）乙肝疫苗预防,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早注射乙型肝炎
5、免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可接种5g或10g酵母乙型肝炎疫苗。 对成人建议接种20g酵母乙型肝炎疫苗。 对低应答或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60 g)和针次；对3针免疫无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗。,（二）切断传播途径,大力推广安全注射 ，并严格遵循标准防护原则。 服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任
6、何人共用剃须刀和牙具等用品。 进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。 对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,(三)意外暴露后HBV预防,在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1血清学检测 应立即检测HBV DNA、乙肝两对半、肝功能，并在3和6个月内复查。 2主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗
7、，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20g)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 g)。,（四）对患者和携带者的管理,在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾控中心报告，并建议对患者的家庭成员进行乙肝两对半的检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，对乙型肝炎患者和携带者进行定期随访。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 ， 除不能捐献血液、组织
8、器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染,五、临床诊断,慢性 乙型肝炎,隐匿性 慢性乙肝,乙型肝炎 肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性 HBV 感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根据肝功能损害程度 分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT正常,轻度：病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1-2项轻度异常者 中度：症状、体征、实验室检查在轻度
9、和重度之间 重度：有明显或持续肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者。实验室检查血清ALT反复或持续升高，白蛋白降低或A/G比例异常、丙种球蛋白明显升高，凡白蛋白32g/L，胆红素85.5mol/L、凝血酶原活动度60% - 40%三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度,介绍：慢性病毒性肝炎的临床分型,介绍：乙肝实验室检查异常程度参考指标,（一）生化学检查 - ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用。 - 血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关。 - 凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能。 -
10、胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能。 - 白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能。 - 甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高主要见于HCC，但也可提 示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生。,六、实验室检查,（二）HBV血清学检测,HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者； HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换； HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换； 抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只
11、要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。,（三）HBV DNA、基因型和变异检测,1HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，1 IU相当于5.6拷贝。 2HBV基因分型和耐药突变株检测 方法有：（1）基因型特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法；（3）线性探针反向杂交法；（4）基因序列测定法等。,可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。 影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展
12、、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。,七、影像学诊断,慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。 肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G14）、纤维化程度的分期（S14）。
13、,八、病理学诊断,介绍：H & E染色病理切片,中度慢性乙型肝炎,肝腺泡内炎症较明显， 界面炎症向腺泡内发展 成P-P桥和P-V-P桥,肝小叶,P,P,V,中央静脉,肝细胞索,门管区,九、治疗的总体目标,“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间” （删除了2005年指南中“或消除HBV”） 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,十、抗病毒治疗的一般适应证,（1）HBeAg +, H
14、BV DNA105 拷贝/mL （20000IU/mL） HBeAg-, HBV DNA 104 拷贝/mL （2000 IU/mL） (2) ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，TB2ULN； (3) 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2,抗病毒治疗的其他适应症,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗： 对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗 ； 对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HA
15、I 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗； 动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应症,代偿期肝硬化 HBeAg+:HBV DNA 104拷贝/mL (103 IU/mL) HBeAg-: HBV DNA 103拷贝/mL (102 IU/mL) ALT正常或升高 失代偿期肝硬化 只要能检出HBV DNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,抗病毒治疗药物,核苷(酸)类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 替诺福韦酯,干扰素类 IFN
16、 -2a IFN -2b IFN -1b PEG-IFN -2a PEG-IFN -2b,十一、干扰素治疗,我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 。,(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素,有下列因素者常可取得较好的疗效： (1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA 2108 拷贝ml； 4107 IU/mL (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染； (9)HBV基因A型； (10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测 疗效的重
