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1、ICH Q7 原料药的优良制造规范（GMP）指南1. 引言1.1目的 本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题
2、，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。1.2法规的适用性 在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。1.3范围 本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本
3、指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。 本指南第19章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产
4、。“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南。从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本指南的有关要求。这包括对原料药质量有影响的关键工艺步
5、骤进行验证。但是，应当注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步骤定为关键步骤。本指南通常适用于表1中加灰色步骤，这并不是说表中所示的各步均必须完成。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物理加工，如制粒、包衣或粉碎（例如制粉、微粉化）均应符合本指南。本指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。 表 1: 原料药生产中本指南适用工序的说明2质量管理2.1原则 2.10 参与原料药生产的每一个人都应当对质量负责。 2.11 每一个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求全体管理人员和
6、操作人员积极参与。2.12 质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所必需的一系列活动。所有与质量相关的活动都应有详细规定，并有相应的文件和记录。2.13 应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA)和质量控制 (QC)的职责。其形式依照组织机构的规模大小，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或一个小组。2.14 应当指定专人授权发放中间体和原料药。 2.15 所有有关质量的活动均应当及时记录。 2.16 任何偏离既定规程的情况都应当以文字形式记录并做出解释。关键性偏差应当进行调查，调查及其结果均应记录在案。2.17 除建
7、立了适当的系统，可允许有条件使用外(如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用），在质量部门对物料完全结束评价之前，任何物料都不得发放或投入使用。2.18 应当建立各种有关的制度和规程，以便确保公司管理层能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药监部门的管理措施等）的信息。2.2质量部门的职责 2.20 质量部门应当参与与质量有关的一切活动。 2.21 质量部门应当审核并批准所有与质量有关的文件。 2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。应以书面文件形式详细阐明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括以下各
8、项，但不限于： 1. 所有原料药的放行与否决。非本企业使用的中间体的放行与否决； 2. 建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行与拒收系统； 3. 在决定原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录； 4. 确保各种重大偏差已进行调查并已解决； 5. 批准所有的质量标准和主工艺规程； 6. 批准所有与原料药和中间体质量相关的各种规程； 7. 确保进行内部审计（自检）； 8. 批准中间体或原料药的委托生产商； 9. 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更； 10. 审核并批准验证方案和报告； 11. 确保对质量相关的投诉进行调查并解决； 12. 确保确立有效的体系，用于
9、关键设备的维护，保养和校验； 13. 确保物料都经过了适当的检验并有检测报告； 14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件； 15. 对产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节）。2.3生产部门的职责 应当以文件形式阐述生产部门的职责，通常包括，但不限于以下内容： 1. 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程； 2. 按照已批准的生产规程生产原料药或者中间体； 3. 审核所有的批生产记录确保记录完整并已签名； 4. 确保所有的生产偏差都已报告、评价，关键的偏差已做了调查，并有结论和记录； 5. 确保生产设施已清洁，并在必要时消毒； 6. 确保进行
10、必要的校验，并有记录； 7. 确保厂房和设备的维护保养，并有记录； 8. 确保验证方案和报告的审核与批准；9. 对产品、工艺或设备的变更做出评估； 10. 确保新的（或经过改造的）生产设施和设备通过确认。 2.4内部审计（自检） 2.40应当按照批准的计划进行定期的内部审计，以确认符合原料药GMP要求。2.41 自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定的整改措施应当及时、有效地完成。2.5产品质量回顾 2.50 应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。此种审核通常应当每年进行一次，并有记录，内容至少包括： * 关键过程控制以及原料药关键测试结果的汇总及分析； *
11、 所有检验结果不符合既定质量标准的产品批号的汇总及分析；* 所有关键的偏差/不符合项及有关调查的汇总及分析； * 任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析； * 稳定性考察结果的汇总及分析； * 所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析； * 整改措施充分与否的汇总及分析。 2.51 应当对质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或需要进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。3. 人员3.1人员的资质 3.10 应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。3.11 从事原料药和中
12、间体生产的所有人员的职责应当有详细的书面规定。 3.12 人员的定期培训应当由适当资质（格）的人员承担，内容至少应当包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP。应有培训记录并应存档。应定期对培训情况进行评估。3.2 人员的卫生 3.20 人员应当养成良好的卫生和健康习惯。 3.21 人员应当穿着适合其所从事生产操作的清洁工作服并在必要时更换。必要时头、脸、手和臂还应采取其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。3.22 人员应当避免直接接触中间体或原料药。 3.23 吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。 3.24 患传染性疾病或身表有开放性创伤的人员不应当从事危及原料药
13、质量的生产活动。在任何时候，任何经临床检查或经观察患有危及到原料药质量的疾病或开放性创伤的人员均应调离生产作业，直到健康状况已恢复，或者有资质的医务人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。3.3 顾问 3.30 中间体或原料药生产和控制的顾问应当具备适当的学历，受过培训并有相应的经验，能胜任所承担的工作。3.31 顾问的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。4. 厂房和设施4.1 设计与建造 4.10 用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。设施的设计应考虑到最大限度地减少潜在的污染。如果中间体或原料药的生产有微生物限
14、度要求，还应当考虑到减少设施的暴露，以防微生物的污染。4.11 厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。4.12 自身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放置。4.13 通过厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。 4.14 以下活动应当有指定区域或其它控制系统： * 来料的接收、鉴别、取样和待验，等待放行或拒收； * 中间体和原料药放行或拒收前的待验； * 中间体和原料药的取样 * 不合格物料处理（如退货、返工或销毁）前的暂存； * 已放行物料的贮存； * 生产操作； * 包装及贴标签操作； * 实验室操作。 4.
15、15 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况而定）、肥皂或清洁剂，烘手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但应方便到达。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。4.16 实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于过程控制的，可以设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作对生产过程，或中间体/原料药也没有负面影响。4.2 公用设施 4.20 所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽，气体，压缩空气和空调净化系统）都应当确认合格并进行适当监控。在超出限度时，应当采取纠正措施。应当有这些公用设施的系统图。4.21 应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造应当有利于降低污染和交叉污染风险至最低限度。应视生产步骤的要求，设置包括控制气压、微生物（如果适用）、灰尘、湿度和温度的设备。应特别注意原料药暴露的环境。4.22 如果空气再循环回到生产区域，应当采取适当的措施，控制污染和交叉污染的风险。4.23 永久性安装的管道应当有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录或文件标识、用计算机控制系统或其它方法。为避免中间体/原料药污染的风险，管道作业的位置应当合理
