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1、细胞水平上的代谢调节,主要内容,1、细胞水平上的代谢调节酶水平上的调节 2、细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用,细胞代谢,细胞是生物机体的结构和功能单位，因此，细胞代谢是一切生命活动的基础。 细胞代谢包括物质代谢、能量代谢和信息代谢。,物质代谢,物质代谢是生物体实现与外界环境的物质交换、自我更新以及机体内环境相对稳定，保证各种生命现象和生理功能的化学基础，是生命的基本特征。 物质代谢包括合成代谢与分解代谢两方面，并处于动态平衡。,代谢调节,机体各种物质代谢为适应内外环境变化，有条不紊的进行，不断对各种物质代谢的强度、方向和速率进行精细调节，即代谢调节； 代谢调节是生命的重要特征。,代谢调
2、节分为三个层次： 1、细胞水平调节 2、激素水平调节 3、整体水平调节,细胞水平的代谢调节,各类酶在细胞中有各自的空间分布，或是与细胞的某些结构（膜、颗粒或纤维）相结合，或是存在于胞液内，从而使酶催化的代谢反应得以有条不紊地进行，而且相互协调和制约，收到精确的调节。,一、细胞内酶的隔离分布,二、关键酶的变构调节,某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节。 生理意义： 代谢终产物反馈抑制反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。 使能量得以有效利用，不致浪费。 使不同的代谢途径相互协调。,三、酶的化学修饰调节,酶分子肽链上的
3、某些基团可在另一种酶 的催化下发生可逆的共价修饰从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促化学修饰。 特点： 酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促应， 在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变 。 具有放大效应，效率较变构调节高。 磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。,四、酶量的调节,1、酶蛋白合成的诱导和阻遏 2、酶蛋白的降解,细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用,细胞色素P450酶（CYP450s） 是一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。主要存在于肝脏、肠道中； 主要分布在内质网和线粒体内膜上，作为一种末端加氧酶，参与了生物体内的甾醇类
4、激素合成等过程。,代谢性药物-药物相互作用（DDIs） 指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时, 在代谢环节产生干扰作用,使疗效增强甚至产生毒副作用,或使疗效减弱甚至治疗失败。 药物间相互作用中最常见的原因是CYP450s的诱导和抑制。,酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度，通常表现为药物作用降低；若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性。 酶的抑制可增加药物的浓度，延长药物作用时间，引起药物毒性反应的增加。 酶的诱导或抑制数量有个体差异，种族、年龄、疾病、基因的多态性，诱导剂的半衰期和剂量，以及肝功能等都对其有影响。,CYP450s的诱导,当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺
5、激合用药物的生物转化时即发生诱导，如利福平可诱导CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2。 诱导剂通常对特定的CYP酶有专属性。有时，一种药物除可对其他药物产生诱导作用外，也可诱导自身的生物转化，如乙醇既是CYP2E1的诱导剂，又是该酶的目标物。,诱导机制,DNA转录水平增强。肝细胞浆中芳香烃受体由两个亚单位组成,能以较高的亲和力与多环芳香烃结合,形成复合物后转移到细胞核内激活编码特定CYP的结构基因，从而使DNA转录水平增强。 mRNA增加以及蛋白质翻译效率增加。,诱导机制,酶蛋白稳定性增加。通过触发CYP蛋白的调节亚基使酶蛋白空间构象发生改变,从而稳定酶蛋白。 双向诱导调节机制。是一种特殊
6、的诱导机制,即有些诱导剂使某种CYP先受抑制,随之出现诱导,多次给药后诱导与抑制耦联发生,最后净效应使CYP水平升高。,诱导机制,通过核受体介导（AhR，CAR，PXR，PPAR）。 参与药酶诱导的核受体，与相应的配基结合和激活，受体-配基复合物结合到靶基因启动区域的相应单元上，调节相应蛋白的mRNA转录，进而调节蛋白的表达。,CYP450s的抑制,药物进入体内大约有73是通过代谢消除，而这其中的3/4是由细胞色素P450酶代谢。因此CYP450s的抑制作用是引起药物相互作用最主要的原因之一。 酶抑作用的产生有赖于抑制剂的半衰期、抑制剂血浓度达稳态时间和被抑制药物血浓度达到稳定所需时间 CYP
7、450s的抑制分为三种：竞争性抑制、非竞争性抑制和不可逆转的抑制。,竞争性抑制,发生在两种以上药物竞争同一种酶时，其临床意义主要由药物的相对浓度和其他多种特异性因素决定，如西米替丁和环内沙星都CYPlA2对茶碱代谢的抑制剂，但西米替丁对茶碱代谢的抑制作用比环丙沙星大得多。,有些药物可与不同的P450酶相结合或作为其竞争性抑制剂,如奎尼丁可暂时将异喹胍的快乙酰化转为慢乙酰化,但奎尼丁本身却不被CYP2D6代谢,而是被CYP3A4代谢。,非竞争性抑制,某些药物经CYP450代谢活化后成为抑制性化合物,再与CYP450形成相对稳定的复合物,使CYP450处于一种非活性状态,由于作用时间相对较长,这种
8、相互作用具有更大的临床意义，如大环内酯类药物,特别是红霉素及其前体药物与CYP3A4形成P450-MI络合物而抑制CYP3A4的活性,从而降低某些也经CYP3A4代谢的并用药物的清除。,不可逆转的抑制,其机制可能与P450-MI络合物形成有关,如葡萄柚汁中的呋喃香豆素类对CYP3A4的抑制作用,引起钙通道阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、环孢素、特非那丁,西沙必利等的血药浓度明显增加所造成的毒性反应。,总结,药物在体内代谢,不论是何种方式,均有酶的参与。与药物代谢关系最密切的是细胞色素P450酶系，由于P450酶所催化的相反应是药物在体内代谢的关键步骤,其活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有直接的关系,如果代谢某种药物的酶缺乏或受抑制时,可使该药物的血药浓度升高,半衰期延长,导致毒副反应,两药被同一酶代谢或其中之一被另一酶的抑制剂或诱导剂影响时,均可导致药理效应的改变。,Thank You !,
