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1、第二十三章 免疫学防治,第一节 免疫预防 Immunoprophylaxis,3,免疫预防的原理： 根据机体受病原体感染后，能产生特异性抗体和效应T细胞，提高对该病原体的免疫力的基本原理，采用人工的方法，使机体获得免疫力，达到预防疾病的目的,一、疫苗的基本要求,1、安全: 灭活疫苗：彻底灭活；避免污染。 活疫苗：遗传性状稳定;无回复突变;无致癌性 2、有效:免疫原性强、能诱导正确应答类型， 维持时间长 3、实用:具可接受性、简化接种程序，无不良 反应；易保存运输、价格低廉,免疫预防的主要措施是接种疫苗。习惯上将细菌性制剂、病毒性制剂以及类毒素等人工主动免疫制剂统称为疫苗。,二、人工主动免疫,人
2、工主动免疫 （artificial active immunization） 是用疫苗接种机体，使之产生特异性免疫，从而预防疾病的措施。,1、灭活疫苗 2、减毒活疫苗 3、类毒素,1、灭活疫苗（inactivated vaccine）（死疫苗) 免疫原性强的病原体，经人工大量培养后，用理化方法杀死或灭活后制成。 例：霍乱、伤寒、百日咳、狂犬病、甲肝、乙型脑炎病疫苗。 特点：,2、减毒活疫苗（live-attenuated vaccine） 无毒性或毒力减弱的病原微生物，保留增殖能力和免疫原性。 例：BCG、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎、风疹、水痘疫苗。 特点：,3、类毒素（toxoid） 用细菌外
3、毒素经0.3-0.4%甲醛处理制成。接种后可诱导机体产生抗毒素。 如破伤风、白喉疫苗。 特点：失去毒性，保留免疫原性。,死疫苗与活疫苗的比较 区别点 死疫苗 活疫苗 制剂特点 死，强毒株 活，无毒或弱毒株 接种途径 多采取皮下注射 多为模拟自然感染 少数经皮下注射 接种量及次数 量较大，2-3次 量较小，1次 保存及有效期 易保存， 不易保存， 有效期约1年 4冰箱内数周 免疫效果 较低， 较高，维持3-5 维持数月-2年 年甚至更长 ,三、人工被动免疫,人工被动免疫 （artificial passive immunization） 给机体输入含特异性抗体的免疫血清或细胞因子等制剂，以治疗或
4、紧急预防感染的措施。但维持效果时间短，约23周。,1、抗毒素 2、人免疫球蛋白制剂 3、细胞因子,1、抗毒素（antitoxin） 用细菌外毒素或类毒素免疫动物制备的免疫血清。用于毒素性疾病。 使用原则：早期、足量，防止发生超敏反应。 如破伤风抗毒素、白喉抗毒素、气性坏疽抗毒素等。,2、人免疫球蛋白制剂 从大量混合血浆或胎盘血中分离制备的免疫球蛋白浓缩剂。 用于病毒感染性疾病（甲肝、丙肝、麻疹、脊灰）的预防。 3、细胞因子与单克隆抗体 用于肿瘤、病毒等疾病。 IFN-、IFN-、G-CSF、GM-CSF和 IL-2等。,4、单抗制剂 用基因工程生产的人源单克隆抗体。克服了被动免疫使用血清制品的
5、不良反应如： 血清过敏症：尤其是异种动物免疫血清。 传播疾病：人血液制品传播疾病，如肝 炎、AIDS等。,四、佐剂（adjuvant）,概念：一类与抗原合用时能增强抗原免疫效应的物质。,机制：1、在淋巴细胞接触抗原的局部浓缩抗原， 即储存效应 2、诱导CKs，调节淋巴细胞的功能。,用于人类：氢氧化铝、磷酸钙、磷酸铝等 结合细菌类毒素的百日咳杆菌 动物实验：弗氏佐剂、卡介苗、胞壁酰二肽、脂质体 新型佐剂：CKs: IFN-r, IL-2, IL-12,常用佐剂：,佐剂（adjuvant） ISCOMs:一种缓释的免疫刺激复合物，含磷脂、皂素、胆固醇及蛋白质， 可捕获大量抗原，促进细胞免疫特别是C
6、TL。 CpG寡核苷酸：人工合成的一段含非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤的寡核苷酸 诱导CKs，活化B、NK、DC,五、计划免疫,计划免疫（planed immunization） ： 根据某些特定传染病的疫情监测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序有计划地进行人群预防接种，提高人群免疫水平，达到控制以至最终消灭相应传染病的目的而采取的重要措施。,我国儿童计划免疫的常用疫苗有5 种BCG、脊灰、百白破、麻疹，乙型肝炎疫苗,20,六、 新型疫苗的发展,1、亚单位疫苗 2、结合疫苗 3、合成肽疫苗 4、基因工程疫苗,六、 新型疫苗的发展,1、亚单位疫苗（subunit vaccine） 提取有效免疫原成分。
7、去除病原体中无关或有害成分，保留有效免疫原成分而制备的疫苗。 例：无细胞百日核疫苗：提取百日咳杆菌的丝状血凝素等保护性Ag成分制成，其内毒素仅为全菌的1/2000，副作用明显减少而保护效果相同。 提取细菌的多糖制备多糖疫苗。脑膜炎球菌多糖疫苗、肺炎球菌多糖疫苗，流感病毒血凝素/神经氨酸酶亚单位疫苗,2、结合疫苗（conjugate vaccine） 化学方法 细菌荚膜 白喉类毒素T细胞依赖性抗原 多糖的水解物 （蛋白质载体） （TI-Ag） （TD-Ag） 结合疫苗能引起T、B细胞的联合识别 已获批的结合疫苗：b型流感杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗,3、合成肽疫苗（synthetic
8、peptide vaccine） 人工合成免疫原性多肽。 （无需培养微生物，可大量生产，无致癌、返祖的危险性） 通常合成的肽链上含有被B、Th、CTL识别的表位。 设计T细胞表位时需要考虑HLA限制的情况。 因分子小，免疫原性弱，故常用脂质体作为免疫原性多肽的载体。 目前研究领域：抗病毒感染，抗肿瘤,24,编码免疫原基因载体体内 酵母菌、大肠杆菌（体外培养） 如： 重组抗原疫苗、 重组载体疫苗、 DNA疫苗、 转基因植物疫苗,4、基因工程疫苗,4、基因工程疫苗 （1）重组抗原疫苗（recombinant antigen vaccine） 病原体有效免疫原基因片段基因工程细胞基因组大量表达收集、
9、提取、纯化抗原 不含病原体和病毒核酸，安全有效，成本低 已获批的疫苗：乙型肝炎疫苗，口蹄疫疫苗等,26,4、基因工程疫苗,（2）重组载体疫苗（recombinant vector vaccine） 病原体有效免疫原基因载体基因组（减毒病毒或细菌疫苗株）接种疫苗株增殖表达抗原 应用较多的载体：痘苗病毒，金丝雀痘病毒等,4、基因工程疫苗 （3）DNA疫苗（DNA vaccine） 病原体有效免疫原基因细菌质粒重组体免疫机体，质粒转染宿主细胞表达保护性抗原. 主要用于表达蛋白质Ag，不能表达多糖Ag 在体内可持续表达，可诱导CMI,HI，维持时间长，是疫苗发展方向之一。 目前主要研究领域：抗流感、H
10、IV感染，肿瘤疫苗等。,28,（4）转基因植物疫苗 病原体有效免疫原基因可食用植物细胞基因组抗原稳定表达和积累摄入体内 常用的植物：番茄，马铃薯，香蕉等 尚在初级研制阶段，具有口服，易被儿童接受，价廉等优点。,4、基因工程疫苗,七、疫苗的应用,当代疫苗发展和应用： 传染病领域：预防传染病 非传染病领域：调节免疫系统功能,（一）抗感染（首要任务） HIV，丙肝,SARS,禽流感。 （二）抗肿瘤 与病毒感染相关的肿瘤：相应病毒疫苗可看作是肿瘤疫苗，可预防肿瘤。 非病毒病因的肿瘤疫苗属于治疗性疫苗。,（三）计划生育 避孕疫苗 抗ZP3抗体阻止精卵结合；HCG与破伤风类毒素的结合疫苗诱导抗HCG产生，
11、抗体切断黄体营养阻止妊娠。 （四）防止免疫病理损伤 通过调整免疫功能达到防止免疫病理损伤。,第二节 免疫治疗 Immunotherapy,免疫治疗（immunotherapy）：利用免疫学原理，针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病的治疗方法。,免疫治疗的分类（传统）,35,免疫治疗的分类（新）,一、分子治疗 二、细胞治疗 三、生物应答调节剂与免疫抑制剂,一、分子治疗,（一）分子疫苗 （二）抗体 （三）细胞因子 （四）微生物抗原疫苗,（一）分子疫苗,合成肽疫苗、重组载体疫苗、DNA疫苗 表位多肽+载体疫苗,用DNA重组技术生产：抗原分子可以为微生物/肿瘤细胞
12、的某一特定蛋白或片段。 重组痘苗病毒或腺病毒含编码肿瘤抗原的基因，病毒进入体内可持续分泌抗原。 将编码抗原的基因与细菌质粒构建重组体，直接注射进入体内。,（二）抗体,治疗范围： 感染、肿瘤、移植排斥等。 治疗性抗体制剂： 免疫血清、mAb、基因工程抗体。 抗体治疗原理： 中和毒素、介导溶解病原微生物和淋巴细胞、中和炎症因子、作为靶向性载体等。,种类 多克隆抗体： 动物来源、人源（传播疾病） 抗感染免疫血清 抗毒素血清（antitoxic serum）：治疗和紧急预防外毒素所致疾病。 胎盘（丙种）球蛋白：预防麻疹、传染性肝炎等，治疗丙种球蛋白缺乏症。 抗淋巴细胞丙种球蛋白 用人T细胞免疫动物制备
13、免疫血清 在补体协同下溶解T淋巴细胞，使外周血中T淋巴细胞减少。预防移植排斥、治疗某些自身免疫病。,抗细胞表面分子的单抗 人CD3单抗抗移植排斥反应； 人CD4单抗治疗类风湿性关节炎、多发 性硬化症等 抗细胞因子单抗 抗IL-1、TNF单抗中和作用，减轻炎症反应。 治疗类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病。,种类 单克隆抗体(第二代) ：鼠源性，产生抗鼠源性抗体.,种类 单克隆抗体(第二代)： 抗体靶向治疗 用肿瘤特异性mAb为载体，将细胞毒性物质靶向携带至病灶局部，特异杀伤肿瘤细胞。 由导向部分（mAb）和药物（化疗药物、毒素、同位素）两部分组成。,种类 基因工程抗体（第三代） 嵌合抗体 人源化抗
14、体 完全人源化抗体 单链抗体,采用基因工程方法，在基因水平，对免疫球蛋白基因进行切割、拼接或修饰后导入受体细胞进行表达，产生新型抗体。,1、细胞因子补充和添加疗法 CK作为药物给予体内。 2、细胞因子拮抗疗法 通过抑制CK的产生、阻断CK与其受体的结合。sTNFRI, sIL-1R 3、细胞因子基因疗法 将CK或CKR基因导入体内，使其在体内持续表达。,（三）细胞因子,（四）微生物抗原疫苗,EB 病毒鼻咽癌 HPV宫颈癌 HBV肝癌 幽门螺杆菌胃癌,因此，使用这些微生物疫苗或抗病毒制剂可预防和治疗相应的肿瘤。,二、细胞治疗,(一)细胞疫苗 1、肿瘤细胞免疫 灭活的瘤苗：射线、抗代谢药处理 异构
15、的瘤苗：过碘乙酸盐、神经氨酸酶处理 2、基因修饰的瘤苗:HLA,B7,IL-2,IFN-等 3、DC疫苗 体外将肿瘤抗原、肿瘤抗原多肽、肿瘤提取物刺激APC 免疫肿瘤患者,（二）过继免疫治疗 自体免疫效应细胞过继免疫疗法 取自体淋巴细胞体外增殖、激活回输体内 包括：LAK、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）、CIK等。,（三）造血干细胞移植 1、骨髓移植 2、外周血干细胞 3、脐血干细胞,生物应答调节剂（biological response modifier, BRM)：具有促进或调节免疫功能的制剂，通常对免疫功能正常者无影响，而对免疫功能异常，特别是免疫功能低下者有促进和调节作用。用于肿瘤、感染、
16、自身免疫病、免疫缺陷病等的治疗。,三、生物应答调节剂和免疫抑制剂,生物应答调节剂 免疫因子 TF、胸腺肽 化学合成药 左旋咪唑、西咪替丁 微生物制剂 卡介苗、短小棒状杆菌 中药制剂 多糖（香菇、灵芝、篸等） 黄芪、枸杞子 免疫抑制剂 化学合成药 细胞毒药物、糖皮质激素 真菌代谢产物 环孢素A（CsA）、FK506 传统中药 雷公藤多甙、青蒿素 抗体 单抗,小 结,机体特异性免疫获得方式有两种，通过人工方法可使机体获得特异性主动免疫和被动免疫。 用于人工主动免疫的生物制品主要有疫苗。常规疫苗有灭活疫苗、减毒活疫苗和类毒素。 计划免疫能有效控制传染病的流行。 近年来疫苗的发展迅速，有多种新型疫苗产生。疫苗的用途也从抗感
