格华止降糖治疗：指南革命格领未来

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1、指南革命 格领未来,格华止的应用,1,2,内 容,2,3,我国几乎每10名成人中就有1例糖尿病患者,全国14省市糖尿病流行病学调查 (n=46,239),Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101.,3,4,影响糖尿病预后的三大危险因素,Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.,肿瘤发生 风险,微血管病变 风险,心血管病变 风险,4,5,欧美ESC/AHA/ACC指南均提及 血糖

2、与心血管疾病的密切关系,5,Reference:详见备注,6,心血管并发症是糖尿病患者最主要死亡原因,Mcewen LN, et al. Diabetes Care.2006; 29(2):247253.,TRIAD研究 (n=540),糖尿病 患者,46% 糖尿病患者死于心血管疾病,6,7,ADVANCE和UKPDS研究显示： 糖尿病患者大血管事件发生率高于微血管事件,# 临床事件 * 亚临床病变为主,Patel A, et al. Lancet. 2007;370(9590):829-40. Holman RR, et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):157

3、7-89,7,8,糖尿病与癌症发生风险提高相关,Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23.,8,9,中国2型糖尿病的控制目标:,9,2010年中国2型糖尿病防治指南,远期目标： 预防慢性并发症，提高生活质量和延长寿命,10,内 容,10,11,新指南两大更新：,一般情况下，HbA1c的控制目标应7% 血糖控制目标应个体化： 病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽可能接近正常水平 儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重

4、的急、慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽, 2010年中国2型糖尿病防治指南,11,2010年中国2型糖尿病防治指南,12,HbA1c从10%降至9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降至6%,4,6,10,12,8,并发症危险性,5,9,11,7,HbA1c（%）,12,2010年中国2型糖尿病防治指南,13,ADVANCE研究： HbA1c降至6.5%未能降低大血管并发症风险,ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.,心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中,HbA1c的变化,13,14,两大更新：二甲双胍成为

5、所有患者唯一的首选起始用药，贯穿全程,14,2010年中国2型糖尿病防治指南,或,或,生活方式干预,生活方式干预,一线药物治疗,二甲双胍,-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂,二线药物治疗,胰岛素促分泌剂 或-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,三线药物治疗,基础胰岛素 或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,四线药物治疗,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素 或预混胰岛素,15,各种降糖药物的比较 1,15,2010年中国2型糖尿病防治指南,16,各种降糖药物的比较2,16,2010年中国2型糖尿病防

6、治指南,17,二甲双胍：起始首选 贯穿始终,2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍 如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中, 2010年中国2型糖尿病防治指南,17,2010年中国2型糖尿病防治指南,18,二甲双胍在治疗路径中地位提高的原因,许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中，推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药 临床试验显示，二甲双胍： 使HbA1c下降1-2% 使体重下降 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡 单独使用不导致低血糖, 2010年中国2型糖尿病防治指南,18,2010年中国2型糖尿病防治指南,19,二甲双胍是

7、EASD/ADA共识推荐的唯一 起始降糖药物，并贯穿全程,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,19,20,NICE 2型糖尿病的临床指南（2009年）：二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选,NICE clinical guideline, www nice.org.uk.,13,NICE:英国国家卫生及临床优化研究所,20,内 容,全面干预代谢危险因素,降低CVD及死亡风险,耐受性良好、低血糖风险小,独特的降糖机制,21,22,早在1998年 UKPDS 34即已证明：较单纯饮食控制、磺脲和

8、胰岛素治疗，二甲双胍(格华止) 更具有心血管保护作用,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.,22,23,2008年UKPDS试验后10年随访再次明确：二甲双胍(格华止)强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应,Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.,23,24,2010年：二甲双胍较磺脲类和胰岛素显著降低 心血管事件发生及死亡风险,研究结束时接受的治疗,基线时接受的治疗,Jrgensen CH, et

9、 al. Cardiovasc Diabetol. 2010 Sep 16;9:54,24,25,2010ADA年会宣布REACH注册研究最新结果:经相关影响因素校正后，二甲双胍治疗组较非双胍治疗组2年死亡率下降24%,* 经性别、年龄、用药倾向a和其他影响因素b校正后 a. 因病情需要而采取了二甲双胍的治疗 b. 地区，种族，教育程度，职业，高胆固醇血症，颈动脉手术，心房纤颤/扑，充血性心衰，主动脉瓣狭窄，腹主动脉瘤，抗血小板药物使用，抗凝血药使用，降脂药作用，其他心血管药物，BMI指数，收缩压,Roussel R. et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22;1

10、70(21):1892-9,25,26,2011年对照研究发现：二甲双胍的心梗住院风险 显著小于磺脲类,Horsdal HT, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 Jan 10. Epub ahead of print,一项基于人群的巢式病例-对照研究，入选了10616例因心梗住院的T2DM患者，和90697例非心梗住院的T2DM患者。,26,27,二甲双胍全面干预代谢危险因素5,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40. Nathan DM , et al. Diabe

11、tes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.,27,28,二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用,改善胰岛素抵抗以外，二甲双胍改善纤维蛋白溶解和血脂谱,Kurukulasuriya R et al. Diabetes 1999;

12、48 Suppl:A315; Pavlovi D et al. Diabetes Obes Metab 2000;2:251-6; Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6. Wiernsperger NF et al. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87,28,29,二甲双胍显著延缓动脉粥样硬化进展,Zhang XY, et al. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009 Aug 11;89(30):2134-7,研究入选的140例T2DM患者分为二甲双胍组和非二甲双胍组，进行强化血糖、血压、血

13、脂控制100周，记录强化治疗前后随访指标，进行统计学分析。以颈总动脉内中膜厚度(CC-IMT)为AS观测指标。,29,内 容,全面干预代谢危险因素,降低CVD及死亡风险,耐受性良好、低血糖风险小,独特的降糖机制,30,31,二甲双胍多重机制，全面降糖,Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002 ;137(1):25-33. Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-33. DeFronzo RA,et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-301. Green

14、 BD, et al. Eur J Pharmacol. 2006;547(1-3):192-9.,31,32,二甲双胍通过激活AMPK改善代谢异常,Zhou G, et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74.,33,内 容,全面干预代谢危险因素,降低CVD及死亡风险,耐受性良好、低血糖风险小,独特的降糖机制,33,34,UKPDS 73研究：二甲双胍(格华止)治疗的低血糖发生风险低于磺脲类与胰岛素,Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006;20(6):395-401.,低血糖分级标准: 1级:症状

15、短暂且不影响日常活动; 2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助; 3级:丧失活动力且需要他人帮助; 4级:需要就医或注射葡萄糖.,34,35,二甲双胍体重控制源自降低体脂， 特别是内脏脂肪，对肌肉质量无影响,Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,P= 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS,(kg) (kg/m2) (L) (L) (L) (L),35,36,荟萃分析显示：二甲双胍对体重的影响 不会增加体重,Bolen S, et al. Ann Intern Me

16、d. 2007;147(6):386-99.,有利于第一个药物,不利于第一个药物,合并效应 (95%CI),研究数 (人数),-2 -1 0 1 2 3 4 5 体重（Kg）的权重平均差,SU vs. 二甲双胍 (RCTs24周) 二甲双胍+SU vs. 二甲双胍 SU vs. 二甲双胍 (RCTs24周) TZD vs. 二甲双胍 SU vs. Acarbose TZD vs. SU SU vs. 二甲双胍+SU SU vs. Repag,3.5(3.0-4.0) 4(538) 2.4(1.1-3.6) 9(1871) 1.9(1.4-2.4) 8(1374) 1.9(0.5-3.3) 6(2143) 1.9(0.2-4.0) 5(397) 1.1(-0.9至3.1)