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1、注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,主讲人：丰梅君 日期：,前言 风险分析及总体研究思路 具体技术要求及案例分析 小结,前言 申报情况： 申报量大 变更原因多 根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 . 审评情况： 相关研究工作不完善，审评通过率较低,风险分析及总体研究思路 风险分析： 制剂的特点 变更的具体情况 变更对药品的影响程度 申请人相关的生产经验和质控经验,风险分析及总体研究思路 一、风险分析： 1、制剂特点 直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控
2、制水平等要求严格,风险分析及总体研究思路 一、风险分析： 2、变更的具体情况 处方变更：辅料来源、型号或者级别变更 辅料用量变更 辅料种类变更 工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更 灭菌工艺变更,风险分析及总体研究思路 一、风险分析： 3、变更对药品的影响程度 注射剂的处方变更：大多属于类变更 注射剂的工艺变更： 类变更 类变更 类变更,风险分析及总体研究思路 一、风险分析： 4、申请人相关的生产经验和质控经验 是否有相关辅料的使用经验 是否有终端灭菌工艺的生产经验 是否有无菌生产工艺的生产经验 ,风险分析及总体研究思路 二、总体研究思路： 申请人是变更及变更研
3、究的主体 熟知产品及处方工艺变更的原因 进行处方工艺变更的风险分析 设计研究方案，开展一系列研究工作 对研究结果进行评估,风险分析及总体研究思路 二、总体研究思路： 用研究和验证的结果证明： -拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题 -处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和稳定性、安全性和有效性不产生负面影响 -变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要求,风险分析及总体研究思路 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行） （国家局20087号文） EMA关于变更的指导原则 电子刊物 ,三、具体技术要求及案例分析,处方变更 灭
4、菌工艺以外的生产工艺变更 灭菌工艺变更 关联变更,处方研究 工艺研究 灭菌工艺研究 质量研究 稳定性研究 局部安全性研究 临床研究,具体技术要求及案例分析 （一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。,具体技术要求及案例分析 1、处方筛选研
5、究： 原研厂处方信息 原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药 辅料：在处方中的作用、安全性、相容性 关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。,具体技术要求及案例分析 2、辅料： 在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少 应尽可能采用常用的注射用辅料 应采用符合注射要求的辅料 关注主辅料相容性 重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中其他辅料使用的合理性,具体技术要求及案例分析 3、关键质控指标-有关物质检查的研究：采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析和已知杂质的控制。 常见问题： 简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查
6、方法进行变更前后的检测 未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究,具体技术要求及案例分析 案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂,变更原因：临床使用时血管刺激性较大； 乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护,具体技术要求及案例分析 研究工作： （1）文献调研： 同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息 （2）处方分析： 结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。 （3）处方研究： 对多种pH调节剂进行了筛
7、选，除常规指标外，考察了pH值控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况；评估新增辅料安全性。,具体技术要求及案例分析 （4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参数。 （5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺 （6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。 （7）变更后样品的局部安全性研究： 对变更前后样品进行比较研究。,具体技术要求及案例分析 案例二：XXX注射液 变更内容：处方中增加抗氧剂 变更理由：有效期内杂质增加比较明显，接近质量标准控制限度 研究工作：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫
8、酸氢钠，采用常规用量0.1%，按照已批准的质量标准中有关物质检查方法对变更前后样品进行检测和稳定性研究，显示变更后样品的杂质水平有所降低。,具体技术要求及案例分析 存在问题： 未对变更前样品有关物质增加的原因进行研究分析，导致无法有针对性的进行处方工艺的改进。 未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究 未对变更后样品的杂质情况进行全面的研究 未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制,具体技术要求及案例分析 案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇,存在问题：处方中注射用油（茶油）的使用是否合理，质量控制情况？安全性？,具体技术要求及案例分析 （二）灭菌工艺以外的生产工艺变更： 大部分变更对产品安全
9、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据。 2、进行详细的工艺研究和工艺验证，确定变更后的生产工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），变更后样品质量不低于原研产品 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。,具体技术要求及案例分析 工艺研究和工艺验证： 整个生产工艺的变更：对工艺进行全面的研究和验证。 局部生产工艺的变更：针对变更的工艺步骤进行筛选研究和验证，同时关注对其他生产步骤的影响。 关键工艺步骤和关键工艺参数的研究 中间体质量控制的研究,具体技术要
10、求及案例分析 案例四：复方氨基酸注射液 变更内容：生产工艺变更，调整加料顺序和温度等工艺参数，增加充氮和氧残留量等生产过程控制 变更理由： 部分氨基酸含量变化过大，溶液颜色变化明显 研究工作： （1）对原料药的分析： 部分氨基酸稳定性较差，对温度、氧气等影响因素比较敏感 （2）对原生产工艺的分析： 未在生产过程中对影响主成分稳定性的各种因素进行良好的控制。,具体技术要求及案例分析 （3）生产工艺研究 加强各氨基酸原料药的质量控制； 根据原料药结构特点、降解途径和相关文献，重点对不稳定氨基酸相关工艺参数进行筛选研究，如加料顺序、温度、时间等； 筛选确定了配液、灌封等生产过程中充氮气的相关工艺参数
11、，如压力、时间等，确定了氧残留量控制限度； 严格控制灭菌过程 对变更后的生产工艺进行了工艺验证 工艺研究中的考察指标包括性状、颜色、含量测定、部分氨基酸降解杂质 （4）质量研究和稳定性研究： 重点关注性状、颜色、含量测定、部分氨基酸降解杂质 建立并验证了相关检测方法,具体技术要求及案例分析 案例五：XXX注射液 变更内容：工艺中增加活性炭吸附除热原步骤，同时主药过量12%投料。 变更理由： 加入活性炭起脱色和除热原作用，提高产品质量；活性炭对主药有吸附作用，需过量投料。 研究内容： 三批采用活性炭的样品数据，显示主药含量较投料量相比，下降约10%。 过量投料12%重新生产三批样品，主药含量在1
12、00%左右。 提供了三批采用活性炭和三批不采用活性炭的样品的比较检测结果，性状、pH、澄明度、有关物质、含量均基本无差别。,具体技术要求及案例分析 存在问题： 未充分分析增加活性炭吸附步骤合理性和必要性。 未对活性炭的质量进行良好的控制（如：活性炭供应商、种类、规格、质控要求等） 未对活性炭吸附步骤进行详细的研究（如：活性炭的用量，搅拌的温度、时间、搅拌方式等） 考虑指标未包括热原/细菌内毒素、不溶性微粒等相关项目,具体技术要求及案例分析 （三）灭菌工艺的变更： 1、灭菌工艺筛选研究 2、灭菌工艺验证 3、案例 4、常见问题,具体技术要求及案例分析 1、灭菌工艺筛选研究 （1）基本原则：化学药
13、品注射剂基本技术要求（试行）（国食药监注20087号） 首选终端灭菌工艺：如能够耐受过度杀灭法（F012），则首选过度杀灭法；如不能耐受过度杀灭的条件，可采用残存概率法（8F0 12）。均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。 对于有充分依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可采用无菌生产工艺，无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。,具体技术要求及案例分析 （2）灭菌工艺筛选研究： 原料药的稳定性 不同灭菌工艺的比较研究 处方包材等对变更后灭菌工艺的适应性 同品种的灭菌工艺情况 ,具体技术要求及案例分析 （3）明确灭菌工艺参数和过程控制参数： 终端灭菌工艺： 灭菌温度
14、 灭菌时间 F0值 微生物负荷 溶液配制结束至灭菌开始可以放置的时间 ,具体技术要求及案例分析 无菌生产工艺： 除菌过滤系统的基本信息：供应商、过滤器种类和型号、材质和孔径、过滤面积等 除菌过滤步骤的具体工艺参数：过滤压力、速度、温度、时间等 过滤系统使用期限：过滤批次或过滤液体积等 溶液配制结束至过滤开始、过滤开始至灌封结束药液放置时间 过滤前微生物负荷的控制 过滤前后滤膜完整性测试 ,具体技术要求及案例分析 2、灭菌工艺验证： （1）终端灭菌工艺验证： 灭菌前微生物负荷的控制：污染菌数量及耐热性 热分布试验与热穿透试验：探头分布情况；装载方式和所用样品信息；温度；冷点；F0值等 微生物挑战
15、试验；生物指示剂的来源、种类、规格（D值与菌数量）、检验结果，所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必要的挑战。,具体技术要求及案例分析 （2）无菌生产工艺验证： 培养基模拟灌装试验：试验时间、批次、培养基种类、灌装数量、灌装工艺参数、检验结果等。 培养基模拟灌装试验的设计应考虑实际生产的最差条件,具体技术要求及案例分析 （2）无菌生产工艺验证： 过滤系统验证： 过滤前后的滤膜完整性测试：检验方法、检验结果 微生物截留试验：挑战微生物情况、过滤的具体操作、截留过滤器、检验结果； 相容性研究：对于普通的溶液型注射液，可考虑提供滤器供应商的滤器相容性研究资料；对于特殊的注射液，单独进行药液与滤器的相容性研
16、究。,具体技术要求及案例分析 3、案例六：XXX注射液： 灭菌工艺100/30min 121/12min (1)原料药理化性质分析：稳定性、溶解性较好，处方中除渗透压调节剂和pH调节剂外，未使用其他辅料 (2)不同灭菌工艺的比较研究：对灭菌前、 100/30min、 115/30min、 121/8min、 121/12min等工艺进行比较研究，考察了性状、颜色、pH、有关物质、含量、无菌，显示各种灭菌条件下检测结果均与灭菌前相当,具体技术要求及案例分析 (3)重点考察项目：对比较研究中采用的有关物质检查方法进行了验证，对主要降解杂质已知杂质进行了研究和控制，按照杂质研究指导原则要求完善了单个未知杂质控制限度。 （4）对其他生产过程控制的研究：pH的控制、是否充氮的控制 (5)灭菌工艺验证：制定了灭菌工艺验证方案，并完成了灭菌工艺验证，对灭菌前微生物污染水平、热分布和热穿透等实验数据均进行了评估 (6)变更后样品的质量研究和稳定性研究：完善有关物质检查并修订了质量标准，与原研产品进行了质量对比研究,具
