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1、1维甲酸类化合物预防口腔癌临床研究进展提要维甲酸类化合物预防口腔癌临床研究取得了令人瞩目的进展。研究表明，维甲酸类化合物对口腔癌有肯定的预防效果，它能抑制口腔白斑癌变，并能有效地降低头颈癌治疗后第二原发癌的发生；核维甲酸受体 的表达、维甲酸的代谢水平及癌基因 P53 可能成为维甲酸类化合物反应性的生物标志物。目前，口腔癌的治疗效果尚不能令人满意，其原因为“癌后治疗”往往为期太晚，能否采用一种方法将癌变过程阻断在癌前阶段，即“癌前治疗”已成为人们关注的热门课题。随着对癌变过程认识的不断深入，多步骤癌变和区域恶化两个学说的确立1，2 ，肿瘤的化学预防越来越受到重视。早在 1976 年 Sporn
2、等已将化学预防定义为：用化学药物阻止或逆转癌前细胞向癌细胞转化的方法。80年代以来，人们对维甲酸（retinoicacid，RA）类化合物预防口腔癌的可行性进行了大量的临床试验研究，结果表明，RA 对口腔鳞状细胞癌有肯定的预防效果，它能抑制口腔白斑癌变38 ，并能有效地降低头颈癌治疗后第二原发癌的发生9，10 。1 口腔白斑的治疗口腔白斑属癌前病变，癌变率为 0.136.0。在美国进行的调查中发现，257 例口腔白斑患者经平均 7.2 年的随访，其鳞癌发生率为 17.5（45 例） ，平均恶变时间为 8.1 年，且最初诊断为发育不良的 22 例中有 8 例恶变（36.4）2 。因此，积极治疗口
3、腔白斑是减少口腔癌发生的重要途径之一。已进行的维甲酸类化合物治疗口腔白斑的临床试验主要有诱导治疗和维持治疗两种给药方式。1.1 诱导治疗 Hong 等3用 13-顺式维甲酸（isotretion，13-cis-retinoicacid，13-cRA）首次对口腔白斑进行了随机化试验。将 44 例经活检证实为口腔白斑的患者随机纳入 12mg（kgd）13-cRA 治疗组或安慰剂组，治疗 3 个月，而后随访 6 个月，结果治疗组 24 例中有 16 例出现了反应（67） ，而安慰剂组 20 例中只有 2 例（10） ；另外，治疗组中有 13 例发生了发育不良逆转现象（54） ，而安慰剂组中只有 2
4、例出现逆转（10） 。值得注意的是，该研究中大部分病人在治疗停止后 23 个月内病损复发，提示需继续进行化学预防。Han 等4评估了 4-N 羟羧基维甲胺（N-4-hydroxycarbophenylretiamide，4-HCPR）诱导口腔白斑缓解的效果。61 例口腔白斑患者被随机分入 4-HCPR0.04gd 口服或局部涂布治疗组和安慰剂组，治疗24 个月，结果 30 例安慰剂组病人中只有 5 例（16.7）出现部分反应，而 31 例治疗组中有 27 例（87.1）出现较大反应，其中 6 例完全反应，两组间差异有显著性（P0.01） 。国内孙正等5用 0.04gd 维胺酸口服加 0.2维胺
5、酸药膜粘贴患处治疗口腔白斑 50 例，疗程 812 个月，获得了 84的有效率，与对照组相比差异有显著性（P0.01） 。对治疗组 3 例临床治愈后的原病损病理检查结果发现，上皮均已接近正常粘膜，上皮下方淋巴细胞增多。说明维胺酸治疗口腔白斑有效，且部分病例可逆转为正常组织。1.2 维持治疗 Lippman 等6首先对 70 例经活检证实为口腔白斑的患者进行了 13-cRA0.0015g（kgd）三个月的诱导治疗，结果有 66 例可进行评价，其中 59 例病损缓解或稳定，然后随机将他们编入 胡萝卜素 0.03gd 治疗组或 13-cRA0.0005g（kgd）治疗组，行维持治疗 9 个月，计 5
6、3 例可以评价，13-cRA 治疗组 24 例中有 22 例对继续治疗有反应或病损稳定（92） ，而 胡萝卜素治疗组 29 例中只有 13 例对继续治疗有反应或病损稳定（45） ，两组比较差异显著（P0.001） 。Chiesa 等7将 115 例行口腔白斑切除术后的病人随机分入 4-N 羟基维甲胺（4-N-hydroxyphenylretinamide，4-HPR）0.2gd 治疗组或安慰剂组，治疗1 年，结果安慰剂组有 29.3出现局部复发，而接受 4-HPR 治疗局部复发约为0.9。Costa 等8将 153 例行口腔白斑激光治疗术后的病人随机编入 4-HPR0.2gd 治疗组和对照组，
7、治疗 52 周，结果病损复发、新生风险率在对照组为 30，而治疗组只有 6。虽然许多研究都证实了维甲酸类化合物可缓解和稳定口腔白斑，但必须认真客观地评价这些结果。RA 虽能控制和逆转多数口腔白斑，但仍有部分口腔白斑 RA 治疗无效。如何将 RA 治疗与传统治疗方法（手术、激光）有机地结合，以确定最佳治疗方案尚需进一步探索。此外，长期使用 RA，某些病人可产生严重的副反应，包括皮肤干燥、唇炎、高甘油三脂血症、肝功能损害等2，10 ，因此寻找疗效好、副反应小的维甲酸类化合物成为当务之急。目前的研究表明 4-HPR 有望成为最有潜力的化学预防剂8，11 。一些实验和临床前期研究将维甲酸类化合物与其它
8、化学预防剂联合运用（如：VitA 胡萝卜素、4-HPR 胡萝卜素）已取得初步成效，但尚需临床研究进一步证实12 。32 第二原发癌的预防区域恶化观点认为：暴露于致癌物的整个上皮区域都有较高的恶化倾向。第二原发癌（secondprimarytumors，SPTs）是指具有不同组织学类型，距第一原发癌 2cm 以上或第一原发癌诊断后 3 年以上出现的肿瘤2 。据估计头颈癌治疗后 SPTs 的发生率在 47之间12，13 ，有必要进行化学预防。Hong 等9观察了 13-cRA 预防头颈癌治疗后 SPTs 的发生情况。103 例经放射和（或）手术治疗后的头颈癌病人被随机地编入 13-cRA（每日剂量
9、0.050.10gm2）治疗组和安慰剂组，治疗 12 个月，经 32 个月的随访，49 例治疗组中的患者仅有 2 例（4）发生 SPTs，而安慰剂组 51 例患者中有 12 例（24）发生 SPTs（P0005） 。55 个月的随访结果显示，安慰剂组中 16 例（31）发生了 SPTs，而治疗组中只有 7 例（14）发生 SPTs（P004）10 。3rA 反应性与生物标志物口腔白斑和头颈癌治疗后 SPTs 高危人群对 RA 的反应不一，具体机制尚不清楚，但某些生物标志物水平的高低与 RA 反应性有关。研究和检测这些生物标志物可以估计 RA 的治疗效果，预测口腔癌的发生情况，为进一步评价新的化
10、学预防剂提供标准2，12 。目前研究较多的是核维甲酸受体（nuclearretinoicacidreceptor，RAR） 、RA 代谢水平及癌基因 P53 等。RAR 表达降低可能与口腔癌发生、发展有关13，14 。RA 对肿瘤的预防作用可能是通过调节 RAR 基因转录表达，进而抑制和逆转癌变过程而实现的1416 。RAR 水平与 RA 反应性有关，Lotan 等15用 13-cRA 治疗口腔白斑研究中发现，对 RA 有反应的病人中 82治疗后 RARmRNA 表达增加，在治疗后 RARmrNA 表达增加的患者中有 69对 RA 有反应。可见，RARmRNA 表达水平与口腔癌前病损对 RA
11、的反应性有较好的一致性。VitA 的主要生理功能之一是防止非角化上皮细胞角化，RA 可以逆转因 VitA缺乏所导致的鳞状化生14 ，检测组织内 RA 水平及代谢状况可以估计其反应性。Xu 等17用抗 RAmAb 检测 24 例口腔癌前病变发现，13-cRA 治疗前 10 例表达阳性，而治疗后 22 例表达阳性，并与治疗前后 RAR 表达水平呈平行关系。Takatsuka 等18对 15 株正常和肿瘤细胞系的 RA 代谢研究发现，所有 9 株对RA 敏感的细胞系其 RA 代谢活性都非常高，而 6 株对 RA 抵抗的细胞系作用 76h时尚有 60的 RA 未代谢分解。4最近的一项研究还发现，突变型 P53 蛋白表达水平与 RA 反应性呈负相关关系。Lippman 等19在对 P53 与 RA 预防口腔癌发生的关系研究中注意到，19例 RA 抵抗的癌前病损其突变型 P53 蛋白水平显著高于 26 例对 RA 有反应的癌前病损，其机制有待进一步研究。
