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1、1维生素 A 与下呼吸道感染关系的研究进展【关键词】维生素 A 下呼吸道感染研究进展维生素 A 缺乏（VitaminADeficiency，VAD）的判断标准为2：血清维生素 A 浓度 1.052.07mol/L 为正常，0.701.05mol/L 为亚临床可疑缺乏，低于 0.70mol/L 为亚临床缺乏，其中 0.500.70mol/L 为轻度缺乏，0.350.50mol/L 为中度缺乏，低于 0.35mol/L 为重度缺乏。VAD 发病率依国家及地区不同而有所不同，其中以非洲、南亚及东南亚为最高，非洲西部大约有 1 亿多 VAD 患儿，印度尼西亚儿童 VAD 高达 58%。我国调查结果显示
2、，VAD 为0.15%，亚临床 VAD 为 11.7%，可疑 VAD 为 39.2%3 。急性下呼吸道感染（AcuteLowerRespiratoryTractInfections，ALRTIs）已经是一个影响儿童健康的全球性问题。调查报告显示4 ，ALRTIs 的死亡率在发达国家和发展中国家有明显的差异，发达国家 5 岁以下儿童的肺炎死亡率仅为1%3%，而发展中国家却高达 10%25%。研究发现，VAD 患儿与正常儿童的主要区别在于 ALRTIs 的患病率明显增加。现就 VA 与下呼吸道感染关系的研究进展综述如下。1VA 与肺发育VA 影响肺的分化和成熟：（1）形态学上，VAD 可以导致气管
3、和支气管鳞状上皮化生，补充 VA 可以逆转这种化生；（2）VA 影响肺的基因表达，Haq 等5研究发现，肺组织中存在视黄酸核受体（RARs） ，在肺泡上皮细胞和成纤维细胞都有此类受体的表达。基因敲除 RARs 可以严重影响肺器官的发育，导致肺发育不成熟，表明 VA 在肺发育成熟方面具有重要意义。肺泡壁型上皮细胞合成肺泡表面活性物质（PS） ，储存于板层小体中，再分泌至肺泡，分布于气液界面，能降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷，保持肺泡扩张。VA 有促进肺泡型上皮细胞成熟的功能，因此，VA 对促进肺发育成熟有一定作用。孕期 VAD 缺乏，可导致 PS 生成减少，其中磷脂和蛋白质含量显著下降，给予 V
4、A、视黄酸（VA 体内活性最强的衍生物）处理后能够促进 PS 的生成612 。2VA 与呼吸道粘膜、细胞膜的稳定性VAD 时呼吸道粘膜上皮的生长和组织修复障碍，纤毛柱状上皮细胞的纤毛消失，并出现鳞状上皮化生，表层角化、脱落阻塞管腔，腺体细胞失去正常功能，分泌减少，局部防御功能障碍，呼吸道分泌型 IgA 产生不足，而分泌型 IgA 是呼吸道局部的抗体。由此可见，当体内 VA 水平低下时，呼吸道局部的第一道防御屏障受损，导致病原微生物更易侵入机体，因此，VAD 患儿对呼吸道疾病的易感性明显升高。23VA 与机体免疫功能VA 是儿童时期最重要的微量营养素之一，大量的流行病学及临床试验研究已证实 VA
5、 能提高儿童的免疫功能，增强消化道和呼吸道的抗感染能力，VA 对免疫系统的调节作用是通过其受体 RAR、RXR 实现的。VAD 可使机体细胞免疫和体液免疫降低。3.1VA 与细胞免疫马轶凡等12研究发现 VA 严重缺乏大鼠的胸腺、脾脏明显萎缩，轻度缺乏组虽无明显的免疫器官损害，其脾脏淋巴滤泡数较正常大为减少，并进一步导致了淋巴细胞的成熟、活化障碍。VA 轻度缺乏时单核细胞分泌 IL2 、TNF减少，严重 VA 缺乏还使淋巴细胞转化受抑制。VA 是 T 细胞活化的重要参与因子，VA 缺乏 T 细胞从 G0 过渡到 G1 期受阻，T 细胞活化障碍。IL2 是由活化的 T 细胞分泌，并通过 IL2
6、受体（IL2R ）介导 T 细胞活化增殖的一种细胞因子，VAD 时 T 细胞表面表达 IL2 受体减少。VAD 时淋巴细胞转化受抑，IL2 分泌减少，细胞免疫功能下降。TNF 是单核巨噬细胞产生的一种重要细胞因子，它除了直接杀伤肿瘤细胞和介导炎症反应外，还参与一系列免疫调节，因此其分泌水平在一定程度上也反映了细胞免疫功能。VAD 导致 TNF 减少的机制目前还不清楚，可能与以下因素有关：（1）VA 缺乏直接影响单核巨噬细胞的功能，导致其分泌 TNF 减少；（2）视黄酸受体（RAR）是 VA 在体内调节免疫活动的重要途径之一，VA 缺乏时细胞核 RAR 减少，导致了一系列基因的转录翻译过程受限，
7、TNF 合成分泌减少；（3）通过细胞因子网络的作用，VA 缺乏时其他一些细胞因子（如IL2 ）分泌减少，影响了 TNF 的分泌。在 VA 促进 T 细胞活化和增殖的过程中，细胞因子起着重要作用。VA 缺乏时人体内 Th1/Th2 平衡失调，表现为 Th1 细胞增加而 Th2 细胞不足。体外实验表明VA 能通过 RXR 途径增强 Th2 细胞的发育13 。高 VA 含量的饮食可增加 Th2 细胞数量。国外动物实验及临床观察表明，VAD 可导致胸腺和脾脏萎缩，细胞免疫反应下降，补充 VA 可发挥佐剂作用，增强细胞免疫功能14 。且 VA 可作为CD3 诱导的 T 淋巴细胞活化的一种辅助因子，对细胞
8、免疫功能有明显的影响。国内报道 VA 与 CD4+、CD4+/CD8+呈高度正相关关系，其主要通过影响机体细胞免疫功能发挥作用15 。3.2VA 与体液免疫VA 对免疫功能的调节也有很大一部分是通过细胞因子网络来实现的，生理浓度的全反式视黄酸（atRA）可以显著抑制人外周血 T 淋巴细胞的凋亡，并且这种作用是通过增加 IL2 生成来介导。现在还未能证实 VA 对不同病原体感染的肺炎疗效有影响。有学者认为给非营养不良的麻疹及呼吸道合胞病毒感染患者补充 VA 是有益的16 。3VA 通过细胞因子的作用影响免疫球蛋白的合成。VA 抑制 IL12 和 INF的合成，从而抑制 Th1 免疫，间接或直接促
9、进 Th2 免疫，进而促进 B 细胞的体液免疫。Ballow 等17研究发现，VA 增加成人外周血 B 细胞 IgG 的合成，而对IgA、IgM 的合成无影响。VA 对腺样体 B 细胞 IgM、IgG、IgA 的合成均有促进作用，其对免疫球蛋白合成的促进作用是通过使更多的 B 细胞分化成浆细胞实现的。VA 对免疫球蛋白合成的影响表现出剂量依赖性，体外培养中加入 10-510-7mol/LVA 可以促进脐血 B 细胞 IgM 的合成，但不促进成人外周血 B 细胞 IgG 的合成，VA 浓度为 10-1210-14mol/L 方可促进成人外周血 B 细胞 IgG 的合成。细胞因子是决定免疫球蛋白类
10、别转化的重要因素。特定的细胞因子往往促进某些类型的类别转换而抑制其他类型的转换。VA 可通过影响免疫球蛋白类别转化，产生高亲和力的抗体，促进体液免疫。Tokuyama 等18研究发现 VA 增强IL5 、转化生长因子 B 对 IgM 向 IgA 的转换，抑制 IL4 对 IgM 向 IgG1 的转换。VA 的这种作用也呈剂量依赖性，VA 在较低浓度时（10-6mol/L）即可抑制 IgM向 IgG1 和 IgE 的转换，而促进 IgM 向 IgA 的转换需要较高的浓度（10-510-4mol/L） 。由此可见，VA 对 B 细胞分化发育的作用最终将影响到浆细胞分泌抗体或抗体类别转化，从而影响体
11、液免疫的功能。4VA 与呼吸道局部免疫VA 可以通过对气道粘膜树突状细胞（DendriticCell，DC）的调节作用来影响气道局部免疫应答。VAD 时粘膜局部 DC 数目增多，提示气管可能存在隐性感染，而一旦感染发生，如此多的 DC 必将引起大量促炎介质的分泌，导致 VAD 时炎症反应剧烈，组织损伤加重19 。陶月红等20研究发现，VAD 时粘膜局部 IL12 产生显著增加，VAD 使 IL4 、IL6 的蛋白和基因转录水平明显降低，提示其粘膜体液免疫功能下降。VAD 引起粘膜 IL10 的下降将减少 T 调节细胞的数量，一旦局部发生炎症反应将不易控制。VAD 通过对 DC 的调节作用，显著
12、降低气管粘膜的 Th2 反应，而不增加 Th1 反应，可能是 VAD 导致粘膜免疫功能下降的重要机制之一。5VA 与呼吸道感染的关系HortensiaReyes 等21研究 5 岁以下小儿肺炎患者与 VAD 的关系，发现VAD 与儿童 ALRTIs 的关系：（1）在 ALRTIs 期间，VA 要修复受损伤的气管 支气管上皮细胞，其消耗大大增加，易于导致 VAD 的发生，同时 VAD 患儿的气管支气管上皮细胞修复功能受影响，感染难以控制，如此形成恶性循环，致ALRTIs 恢复延迟；（2）在 ALRTIs 期间，患儿胃肠道的消化吸收功能均有不同程度的下降，导致 VA 的吸收减少；（3）VAD 可以
13、使呼吸道粘膜上皮鳞状化生、皮层角化、上皮脱落，影响粘膜上皮的完整性和致密性，脱落的上皮易引起支气管阻塞，因而易于发生感染，同时 VAD 时，SIgA 分泌减少，减弱了局部防御微生物入侵的作用和抗病毒能力，从而导致反复呼吸道感染；（4）呼吸道感染尤其伴有发热时，将导致 VA 从泌尿系统的排出增加，体温越高，排出越多，特别是病重时，不仅把刚摄入的 VA 排出，还把经肠粘膜吸收入血的 VA 排出；（5）感染急性期，全身应激反应导致 VA 消耗增加，同时视黄醇结合蛋白（RBP）生成减少，RBP 是肝脏内 VA 向外周组织转运的载体，RBP 减少限制了肝脏内储存 VA4的动员，导致外周组织 VAD。有学
14、者研究发现，VAD 儿童呼吸道感染的发病率为正常儿童的 2 倍，腹泻的发病率则是 3 倍22 。综上所述，VAD 和呼吸道感染密切相关，为预防反复呼吸道感染，对儿童尤其是 5 岁以下的小儿应该普查 VA，及早发现并纠正 VAD。【参考文献】1DonaldSM,MartinFR.SightandlifemanualonvitaminAdisordersA.Basel:TaskForceSightandLifeM.2nded.Munich:ZuckschwerdtPublishers,2001:8797.2SommerA,DavifsonFR,AccordsA.Assessmentandcontr
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