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1、1法罗培南钠片治疗细菌性感染的随机双盲对照临床研究【摘要】 目的 评价国产法罗培南钠片治疗细菌性感染的临床疗效与安全性。方法 采用多中心、双盲、随机对照试验设计，以头孢克洛为对照药，两组均口服，每次 2 片，tid，疗程 510d。结果 本研究共纳入 60 例，法罗培南组和头孢克洛组各 30 例，其中法罗培南组及头孢克洛组纳入 ITT 分析均为 30 例，PP分析分别为 28 和 30 例。疗程结束时，呼吸系统 PP 人群中，法罗培南组与头孢克洛组治疗后总痊愈率和有效率分别为 71.43%与 47.67%和 92.86%与 93.33%，泌尿道 PP 人群中，法罗培南组与头孢克洛组总痊愈率和有
2、效率分别为 85.71%与73.33%和 100%与 93.33%。疗程结束时两组细菌清除率均分别为 83.33%和79.17%，法罗培南组和头孢克洛组的不良反应发生率分别为 10.71%和 20%，主要表现为恶心、呕吐、头晕、皮疹、腹泻等。以上结果两组比较无统计学差异(P0.05)。结论 国产法罗培南钠片治疗呼吸道感染和泌尿道感染疗效确切，安全性较好。 【关键词】 法罗培南钠片 头孢克洛 细菌性感染 随机双盲对照A multicenter, randomized controlled clinical study onABSTRACT Objective To evaluate the cl
3、inical efficacy and safety of domestic faropenem in the treatment of bacterial infections. Methods We designed a multicenter, doubleblind, randomized controlled clinical trial and used cefaclor as control. Both groups were given 2 tablets three times daily, orally for 5 to 10 days. Results A total o
4、f 60 patients were enrolled in the study. Two groups were both distributed 30 patients. There was 30 patients who enrolled in ITT (intention to treat analysis) and the group of faropenem was 28 and the group of cefaclor was 30 in PP(per protocol). The cure and effective rates were 71.43% vs 47.67% a
5、nd 92.86% vs 93.33% in the perprotocol patients with respiratory infections, the cure and effective rates were 85.71% vs 73.33% and 100% vs 93.33% in the perprotocol patients with urinary infections; the bacterial eradication rate were 83.33% vs 79.17%; the adverse events rate were 10.71% vs 20%, th
6、e adverse events were nausea, vomit, dizziness, rash, diarrhea and so on. There were no significant differences between the two groups (P0.05). Conclusions Domestic faropenem is effective and safe for the treatment of bacterial infections.KEY WORDS Faropenem sodium tablets; Cefaclor; Bacterial infec
7、tion; Randomized controlled clinical study2法罗培南是青霉烯母核的 2 位上接有一个四氢呋喃基团，化学结构较稳定，它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的 内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染等。本研究于 2004 年 6 月至 2004 年 12 月以头孢克洛为对照，通过多中心、随机、双盲对照临床试验，旨在评价法罗培南治疗急性细菌性感
8、染的安全性和有效性，现将结果报道如下。1 病例与方法1.1 病例选择(1)纳入标准 经确诊的轻、中度急性细菌性感染且需全身抗菌药物治疗的1865 岁患者，试验前 48h 内未用过其它抗菌药物，或用后确证无效(细菌仍呈阳性)，自愿受试并签署知情同意书后可纳入。(2)排除标准 对 内酰胺类药物有过敏史及高度过敏体质者；病情严重需联合应用其他抗生素者；有严重心、肝、肾功能障碍和基础疾病者，有神经、精神系统疾患或相关病史者；妊娠、哺乳期妇女均不入选。1.2 药品、剂量与疗程(1)药品 法罗培南钠片由山东鲁南贝特制药有限公司提供，每片 0.2g，批号 040323；法罗培南钠模拟片由山东鲁南贝特制药有限
9、公司提供，批号040321；头孢克洛胶囊由海南轻骑海药股份有限公司海口市制药厂生产，每粒0.25g，批号 030301；头孢克洛模拟胶囊由海南轻骑海药股份有限公司海口市制药厂生产，批号 040320。每个试验编号提供一个纸盒，内装有试验药或对照药及对应的模拟药品以保证双盲、双模拟试验。(2)剂量与疗程 两组均每次口服试验药或对照药 1 片及对应的模拟药品 1片，tid，疗程 510d。1.3 观察项目及方法(1)临床观察 治疗期间详细观察并记录患者症状、体征变化，并按观察表要求准确记录。(2)实验室及辅助检查 给药前及疗程结束后 d1 查血、尿常规、肝功、肾功和心电图各一次，下呼吸道感染者治疗
10、前、后各查胸片一次。全部病例治疗前及治疗结束后 d1 作细菌培养一次，采用 KB 法对分离的致病菌测定对法罗培南钠、头孢克洛、头孢呋辛、阿莫西林/舒巴坦的敏感性，细菌 内酰胺酶测定，用琼脂平板对倍稀释法、多点接种仪测定上述 5 种药药的 MIC 值。若治疗后出现实验室检查异常，须随访至恢复正常或治疗前水平。3(3)不良反应观察 试验中密切观察与治疗目的无关的各种不良事件，记录其发生时间、表现、程度、处理经过及转归，并按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关五级标准判断其与临床试验药物的因果关系。1.4 疗效评价根据卫生部颁发的抗菌药物临床研究指导原则 ，临床疗效按痊愈、显效、进步和
11、无效四级进行评定，前两者记为有效，据此计算有效率。细菌学疗效按清除、部分清除、未清除、替换和再感染五级标准评定。1.5 资料处理与统计分析所有临床病例资料经审核后，由华中科技大学同济医院统计教研室统计分析人员用国际公认的 SAS8.1 统计软件包进行相应统计处理与分析，得出试验组与对照组各项指标差异是否有统计学意义。所有假设检验的检验水准均为=0.05。2 结果2.1 一般资料自 2004 年 6 月至 2004 年 10 月，治疗细菌性感染病例为 60 例，FAS 集为60 例，PP 集为 58 例，SS 集为 59 例，脱落 2 例，法罗培南组和头孢克洛组分别为 28 和 30 例。 2.
12、2 两组一般资料比较本研究对法罗培南组和头孢克洛组治疗前的一般临床资料各项指标(包括性别、年龄、体重、体温、心率、呼吸、收缩压、舒张压、合并症/基础疾病、过敏史)、临床诊断及病情总积分比较，经统计学处理均无显著差异(P0.05)，表明两组治疗前人口学特征与基线资料，感染病型的分布及病情程度具有可比性。2.3 疗效评价(1)临床疗效评价 两组呼吸系统 ITT 分析提示法罗培南组与头孢克洛组治疗后有效率分别为 86.67%和 93.33%，PP 分析提示有效率分别为 92.86%和 93.33%，两组间均无统计学差异(P0.05)，显示两组对呼吸系统各种致病菌感染性疾病的临床疗效相似(表 1、表
13、2)。泌尿系统 ITT 分析提示法罗培南组与头孢克洛组治疗后有效率均为93.33%，PP 分析提示两组有效率分别为 100.00%和 93.33%，两组间无统计学差异(P0.05)，提示两组对泌尿系统各种致病菌感染性疾病的临床疗效相似(表 3、表 4)。表 1 呼吸系统病例治疗结束时的 4 级疗效表 2 呼吸系统病例治疗结束时综合疗效比较 表 3 泌尿系统病例治疗结束时的 4 级疗效表 4 泌尿系统病4例治疗结束时综合疗效比较*：有效为痊愈+显效；无效为进步+无效。(2)细菌学疗效分析 法罗培南组治疗前细菌培养阳性 24 例，阳性率85.71%(24/28)；头孢克洛组细菌培养阳性 24 例，
14、阳性率 80%(24/30)，治疗前两组细菌培养阳性率比较无统计学差异；疗程结束时法罗培南组 24 例中 20 例细菌阴转，20 株细菌被清除，其细菌阴转率与清除率均为 83.33%；头孢克洛组 19例细菌阴转，19 株细菌被清除，其细菌阴转率与清除率均为 79.17%。上述指标组间比较均无统计学差异(P0.05)，表明两组治疗后细菌清除率及细菌阴转率相似(表 5)。2.4 体外抗菌活性测定表 5 两组治疗后细菌清除率及细菌阴转率组间比较(1)纸片药敏结果 共分离细菌 48 株，其中革兰阳性菌 23 株，革兰阴性菌 25 株。纸片法药敏试验显示对法罗培南钠片、头孢克洛、头孢呋辛、阿莫西林/舒巴
15、坦的敏感率分别为100%、72.9%、81.3%和 56.3%。(2)最低抑菌浓度(MIC)测定结果 对存活的 48 株细菌进行 MIC 测定，结果显示法罗培南钠片对革兰阳性菌中的葡萄球菌、链球菌，革兰阴性菌中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、奇异变形菌等常见细菌有很强抗菌活性，对多数革兰阳性菌及阴性菌其 MIC50 和 MIC90 值均低于头孢克洛。2.5 安全性评价用药后与研究药物有关的不良事件法罗培南组有 3 例，不良反应发生率为10.71%(3/28)；头孢克洛组有 6 例，不良反应发生率为 20%(6/30)，两组比较无统计学差异。不良反应主要表现为恶心、呕吐、头晕、皮疹、腹泻
16、等，多为轻至中度，无须停药及特殊处理即可自行缓解。3 讨论法罗培南是世界上第一个具有青霉烯基本母核的口服抗生素，它通过阻碍细菌的细胞壁合成发挥杀菌作用，对嗜氧性革兰阳性菌、嗜氧性革兰阴性菌和厌氧菌具有广泛的抗菌谱，与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的 内酰胺酶稳定性。因法罗培南内酰胺环的 3 位加上四氢呋喃基，所以口服吸收良好，且为原药吸收，口服 t1/2 为 0.9h，在痰液和扁桃体组织中分布与头孢地尼相近，12h 尿中排泄 3%6%，血清蛋白结合率达 89.8%，其中 90%以上为可逆性结合，可在感染组织间液中转化为外结合型活性物质1 。体外研究发现法罗培南能提高中性粒细胞超氧阴离子的产生，这种杀菌的中性粒细胞和抗体的协同作用对于早期根除病原体是非常必要的2 。目前国内研制的法罗培南酯已进入期临床试验。本研究选择呼吸道和泌尿道感染患者为研究对象，采用随机双盲对照试验，以国产头孢克洛为对照，评价国产法罗培南钠片的临床疗效与安全性。结果显示在疗程结束时，治疗呼吸系5统
