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1、再论儿童性早熟临床诊断,瑞金医院 王伟,临床分型,性早熟,GnRH依赖型中枢性性早熟,非GnRH依赖型外周性性早熟,完全性,部分性,GDPP（HPGA完全启动）,特发性或家族性 遗传综合征 CNS器质性病变 候选基因突变 激活：KISS1、KISS1R 有外周PP转化而来 TAC3、TACR3 失活：MKRN3,GDPP（HPGA完全启动）,乳房早发育（premature thelarche,PT） 阴毛早发育（premature pubarche,PP） 早初潮（premature ,menarche,PM）,单纯乳房早发育（PT）,定义 女童提前乳房发育 无其他性征/体格发育异常 HPG轴
2、不完全激活 分型 经典型 变异型 发病率 经典型 0.66.2（4.7%） 变异型 0.11.6,经典型PT,经典型PT（特发性） 2-3岁 峰年龄1218岁 仅表现TannerB2期，很少B3期 暂时性、部分性HPG轴激活 大多可退缩自愈，或间歇复发 不必临床干预,变异型PT,变异型PT（过渡性） 起病可稍迟（2-3岁）峰5岁 临床处于经典型PT与CPP之间 约占PT的14-23%（44%） 随时快速进展CPP 早期很难与经典型鉴别 大多仍需临床干预,PT的临床诊断,EDCs与性早熟的病因诊断 肥胖发病率增加易造成假性PT 肥胖促使E2 BA成熟加快结局类似CPP,女童乳房发育,变异型,经典
3、型,GV1SD或LH差值0.2IU/L观察青春发育进展3-6m,仍无缓解着：GnRH激发头颅MRI 临床鉴别诊断进一步观察,GV1SD和LH差值0.2IU/L,暂不处理+随访6m,乳房发育进展,yes,no,重复基础LH或GnRH激发,无需处理，观察,女童乳房早发育鉴别诊断流程,PT病生机制,仍未明确？ 乳房组织对E2的敏感性增强 卵巢卵泡-过性E2释放增加 肾上腺雄激素来源的性激素合成增加 外源性雌激素的暴露 芳香化酶活性增加 暂时性HPG轴激活（小青春期延迟灭活） ,阴毛早发育（premature pubarche）,男孩9岁、女孩8岁提前出现阴毛发育 无其他第二性征发育 无体格生长和骨龄
4、成熟加速 可能与肾上腺雄激素合成增加有关 须做相关疾病的临床鉴别诊断 排他性诊断,早初潮（PM）,定义 女孩7岁 机制 子宫内膜敏感性增加 卵巢的高敏感性,早初潮（PM）,临床特征 单纯或反复性阴道出血 自限性 可伴有其它第二性征发育 70-80%B1 20-30%B2 （非进展） 10%PH2,PM诊断与鉴别诊断,HPG轴不完全激活 E2可在正常青春发育前水平或略高 BA=CA BACA 者多有PH2 子宫卵巢发育前水平 需明确病因，强调临床鉴别诊断 外伤、感染、异物、肿瘤、MAS等,早初潮的关联因素,BWt 出生后追赶生长 生命早期脂肪量（关键窗口期） 围青春期超重（Leptin） 肾上腺
5、启动程度（DHEA） 生长因子,GIPP,McCune-Albright综合征 卵巢囊肿或肿瘤 分泌雄激素肾上腺肿瘤 EDCs暴露 Peuta-Jegher综合征 原发性甲状腺功能低下 芳香化酶过多综合征 分泌hCG肿瘤,诊断须知,性早熟诊断 分型：中枢性（完全、部分）、外周性 病因诊断 进展趋势,性早熟诊断,性发育启动提前趋势 环境因素潜在影响 目前仍依据“指南”： 女童8岁 男童9岁,出现性征发育,挑战,性早熟标准定义GnRHa治疗适应症,GDPP诊断依据,第二性征提前出现 按正常程序进展 性腺发育依据 女孩：卵巢增大 男孩：睾丸增大 血清Gn水平达青春期水平 线性生长加速（身高突增） 可
6、有骨龄提前（无诊断特异性） 血清性激素水平升高至青春期水平 前三项为必备条件,GIPP诊断依据,第二性征提前出现 性发育呈非程序性进展 性腺大小在青春期前水平 Gn在青春期前水平 临床按特性分类：同性PP 异性PP,应注意的核心问题（GDPP）,强调须具备HPG轴激活特征 病程初期仍须依赖GnRH激发试验 GV加速早期不显著，应重视纵向随访的重要性 需排除器质性CPP 重视识别进展型与缓慢型CPP 类固醇激素升高、子宫增大或BA超前无特异性 应注意出现社会心理问题，预防性伤害/早孕风险,应注意的核心问题（GIPP）,低Gn，无性腺增大 注意病因诊断和鉴别诊断 强调随访观察,如何判断进展趋势,鉴
7、别缓慢型PP与进展型PP临床意义 避免延迟治疗 组织过度干预 目前临床缺乏 鉴别诊断的共识标准 随访进展的标识参数,如何识别两类PT,经典型PT参考要素 乳房发育无进展，BA无超前，GV正常，FSH显著 变异型PT参考要素 LH基值（0.2） LH/FSH峰值（0.6-1） 子宫长径（3cm） 晨尿LH GnRH激发试验仍是临床可靠检测风险手段 目前仍无明确参数可供识别 ，故腔调临床随访,PT的临床诊断,3岁女童应注意 小青春期部分解释了婴儿期的PT 6m极少进展CPP不必过度评估 高Gn峰值 不能绝对诊断CPP 须随访或诊断性治疗 与临床进展无相关性非鉴别指标 LH基值可能是鉴别PT进展参数
8、 BA进展、GV加快不宜作为主要鉴别参数 须告知临床严密随访的重要性,判断CPP的进展趋势,判断CPP LH峰值3.35IU/I 峰LH：FSH0.661.0 LH（基值、峰值）无法识别RP与SP RP-CPP（快进型） 晨尿LH FSH峰值 峰LH：FSH ,标志物研究进展E2,功效 HPGA启动的结果 促进HPGA激活的贡献因素 E2是PP重要的外周影响因子 CYP家族参与E代谢可能与PP有关 CYP1A1 HE2 增强ER效应 CYP1B1氧化代谢E2 子宫内膜/肿瘤高表达 是PP诊断和疗效观察的重要指标,尿LH的判断价值,晨尿能反映夜间脉冲分泌Gn水平 无创、简便、省时 敏感性较高（优于GnRH激发） 反映生理状态 判断标准 晨尿LH1.16,分子病因诊断进展及应用价值,遗传易感性研究 CYP19A1-Int4 （TTTA）13多态性E2水平 携带（TTTA）13等位基因者具有较高风险 候选基因变异 TAC3 、TACR3突变CPP MKRN3突变CPP KISS1、GPR54突变CPP,小结,强调进一步规范性早熟的临床标准 完善不完全性GDPP的识别标准 认识鉴别RP型与SP型性早熟的重要性 分子诊断将有助于提高临床诊断水平 不断探索和完善临床预警标志物,
