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1、1,遗传性疾病 Heredity disease,西安交大二院儿科 郭亚乐 副主任医师,2,查房“代谢病”指的是什么？为什么？ 还称为？ 遗传性疾病 遗传性代谢性疾病 代谢紊乱？,查房说的“代谢病”,3,人口素质- Pregnance the second chance 看不育、救活早产 Sisters and brother Twins,我国现实的问题，是好事吗？,4,讲课提纲,概况 遗传性疾病的分类 21三体综合症（掌握） 苯丙酮尿症（掌握） 先天性甲状腺功能减低症（熟悉） 肝豆状核变性（熟悉） 附件：遗传代谢性疾病的一般表现及筛查、普通治疗（可以拷贝）,5,概述（introduction
2、),遗传性疾病认识发展史 古人：老鼠儿子、一母生九子 1953年DNA双螺旋结构 1956年认识人类核型 1986年提出、2000-6-26提前完成HGP计划 21世纪是脑科学的世界，也是研究遗传性疾病的时代 很多遗传性疾病被发现，开始研究其诊治 大多疾病并没有像预期的那样被研究清楚,6,定义,遗传性疾病：遗传物质结构或功能改变导致的疾病。特点：终生、家族、全身、难治 大约有9000多种遗传性病已获得明确的基因定位。 2007年1月人类孟德尔遗传病在线,7,遗传性代谢病（Inborn errors of metobolism,IEM）: 是遗传性生化代谢病的总称，是由于基因突变，引起蛋白质分子
3、在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 4000种以上的遗传性疾病属生化遗传病，常见的有400-500种。,8,分类 (classfication),染色体病 常染色体病 性染色体病 多基因病 线粒体病 基因组印记（后述）,单基因病 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 X-连锁隐性遗传 X-连锁显性遗传 Y-连锁遗传,9,分类 (classfication),多基因遗传病(polygene heredity disease) 线粒体遗传病(mitachodrinae heredi
4、ty disease)母系 基因组印记（genomic imprinting） 基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式,10,一、染色体畸变 (heredity disease caused by somatic distortion),数目异常（numerical autosomal abnormalities）： 由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均的分配到两个子细胞内 结构畸变(structural chromosomal abnormalitieds) ： 发生基础是断裂(fracture),11,发生原因(t
5、he reason),母亲受孕时年龄过大(mothers age old) 放射线(x-ray) 病毒感染(virus infection) 化学因素(chemical damage) 遗传因素(heredity reason) 电磁波辐射？,12,代表病:21-三体综合征 （Downs syndrom）,发生率在活婴中1/600-1/800 主要与母亲年龄大有关系 又称先天愚型,13,标准型：47，XX（或XY），+21 95% 易位型：46， XX（或XY），-14,+t（14q,21q） 45， XX（或XY），-14,-21,+ t （14q,21q） 嵌合体型： 正常人核型： 46，
6、 XX（或XY），,核型,14,临床表现 (clinical manifestation),智力低下 (mental retardation) 体格发育迟缓(growth retardation) 特殊面容 (special face),15,特殊面容 （especial face ）,出生时已有明显的特殊面容，即愚笨面容: 眼距宽，鼻梁低平，眼裂小，眼外侧上斜有内眦赘皮，外耳小，硬鄂狭小，舌常伸出口外，流延多,16,体格生长迟缓 （abnormal growth-detaration）,身材矮小，头围小于正常，骨龄落后于年龄，出牙延迟且错位 头发细软而较少 四肢短，关节过于弯曲，手指粗短 体
7、格生长发育迟缓,17,皮纹特征 （characteristic skin grain）,通贯手 纹理异常,18,智力低下 （mental retardation ）,差别大 此儿不是,19,其他 （others）,新生儿期喂养困难，嗜睡,20,诊断及化验室检查 （diagnosis and labortry examination）,根据特殊面容，皮纹特点，智力低下即可确诊 症状不典型者分析核型，现在 血SOD-1水平与智力呈负相关 胸腺因子水平，丙种球蛋白水平下降,21,治疗(therapy),治疗：无特殊治疗 加强训练 注意遗传倾向,22,遗传咨询 （seek advice from he
8、redity ）,母亲20岁 0.05% 母亲35岁 0.3% 母亲40岁 1 % 母亲40岁以上 2%-5% 标准型的，男不能生育，女可生育，子代50%发病,23,二、单基因遗传病 （single gene heredity disease）,也称先天代谢性疾病 (congenital metabolism disease) 目前对基因诊断以及基因治疗研究较多： (gene diagnosis and gene therapy) 基因置换 基因修正 基因修饰 基因灭活 基因补偿 免疫基因治疗,24,代表病-苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU） 常染色体隐性遗传 苯丙氨酸代谢途
9、径中酶缺陷 缺苯丙氨酸4羟化酶（典型病例） 四氢生物喋呤，B4（非典型病例）,25,苯丙氨酸 对羟基乙酸、苯丙酮酸、 苯乳酸 、苯乙酸 （鼠尿味） 苯丙氨酸-4-羟化酶 （PAH） 典型病例 酪氨酸 （甲状腺素、肾上腺素） 色氨酸四氢生物喋呤（B4）非典型病例 5-羟色氨、多巴胺（神经递质） 黑色素（发色、肤色、虹膜颜色）,26,临床表现 (clinical manifestation) ：,36月出现症状，1岁时明显 智能发育落后为主 外貌、毛发、皮肤、虹膜色泽变浅 其它：尿、汗、鼠尿味, 呕吐、湿疹常见,27,诊断 (diagnosis),新生儿筛查：尿苯丙氨酸浓度，对Guthrie的抑制
10、 尿三氯化铁试验，使新鲜尿变绿 尿2，4-二硝基苯肼试验 血苯丙氨酸测定，水平升高2-3倍， 尿新喋呤，生物喋呤含量下降 DNA分析,28,治疗(therapy)：,低苯丙氨酸饮食 以淀粉、蔬菜、水果等低蛋白饮食为主； 特殊奶粉 尽早开始，控制至青春期前,29,三、甲状腺功能减低症（hypothyroidism）,概念(concept):是由于不同疾病累及下丘脑垂体甲状腺轴功能，能致甲状腺素(thyroxine)缺乏；或由于甲状腺受体缺陷所造成的临床综合征。 主要介绍呆小病(cretinism）先天性甲状腺功能减低症。,30,遗传特点,一部分甲低患儿伴有遗传性疾病 常染色体隐性遗传病（甲状腺激
11、素合成和分泌过程中酶的缺陷） 能与遗传素质与免疫介导机制有关（甲状腺发育异常） 中枢性甲低的 3p11的Pit基因突变 很多遗传性疾病伴有呆小病 很多遗传病表现与甲低相似,31,the secrete progress of thyroxine and the physiologycal function of thyroxine,碘 甲状腺滤泡上皮细胞 浓集碘 甲状腺过氧化物酶 活性碘 与酪氨酸结合 二碘酪氨酸(MIT) 三碘酪氨酸(DIT) 甲状腺球蛋白 偶联 T3, T4 (triiodthyrinine） （thyroxine）,32,释放入血 血T3，T4（与甲状腺素结合蛋白TBG结
12、合的占70%） T4 5，脱碘酶 T3（T3为T4活性的34倍） hungry, chronic malnutrition, all kind of acute diseases,operation,drugs - 下丘脑促甲状腺释放激素（TRH） + 垂体促甲状腺激素（TSH）+,33,典型的临床表现Typical symptoms:,Characteristic face and stature 外貌特点 Nervus system 神经系统 Low metabolism 低代谢,34,Characteristic face and stature,Mucous edema face, 眼
13、浮肿、跟距宽,35,头大、颈短、皮肤色黄、干燥、毛发稀少、舌大而宽厚、常伸出口外,36,躯干长四肢短、腹部隆、常有脐疝,37,nervus system,动作发育迟缓 mental retardation 智力低下 表情呆板、typhoid facies 神经反射迟钝,38,Low metabolism低代谢,精神差、no appetite、不善活动、hypothermia,怕冷 Be quiet、对外周反应少、hypersomnia, 声音嘶哑 Hypomyotonia, abdominal distension, consipation 脉搏及呼吸缓慢、心电图低电压,39,laborato
14、ry examination 为什么在遗传代谢病中要做甲功筛查,很多遗传病与甲低表现相似或伴有甲低。 新生儿筛查： 筛查 23天新生儿干血滴纸片测TSH筛选，如TSH 20mu/l, 测T4确诊 血清T3、T4、TSH测定: 确诊 TSH 、 T4,40,therapy,Early、enough、Persist L-甲状腺素钠 起始量 8-9ug/kg.day 大剂量 10-15ug/kg.day 亚甲低 TSH10 50ug/片 每日1/4片起始,41,预后,早治疗可以阻止疾病发展 智力损害不可逆,42,四、肝豆状核变性 wilson病 hepatolenticular degenerati
15、on,HLD,常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病 铜在肝、脑豆状核部位的沉积 在婴儿期开始发病，6岁以后出现症状,43,临床特征,不同程度的肝细胞损害 疲乏，食欲不振，呕吐，黄疸，浮肿，腹水,44,临床表现,脑退行性病变 构音困难，不自主运动，表情呆板，吞咽困难，肌张力改变,45,临床表现(clinical manifestation),角膜色素沉着 铜盐沉着环K-F环,46,诊断（diagnosis）：,临床表现 血清铜蓝蛋白降低（200mg/L） 24小时尿铜排除测定增高 正常人40ug,患儿常100-1000ug 其他：肝铜、基因等 头颅CT：,47,头颅CT,48,治疗(therapy),低铜饮食不宜动物内脏、海鲜、坚果 铜络合剂青霉胺 锌剂硫酸锌,49,预后,容易反复 与坚持治疗有关系 可以阻止、逆转病变过程,50,summary,掌握21 trisomy syndrome的caryotype分析、clinical manifestatins，了解遗传咨询 掌握PKU的genetic character、 clinical manifestatins 、principle of treatment 熟悉cretinism的clinical manifestatins 、neonatal screening、 principle of treatment 熟悉hepatol
