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1、细胞的信号转导,一、细胞通讯 二、信号分子与受体 三、信号转导系统及其特性,一、细胞通讯 细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生反应的过程。 细胞通讯的方式 三种方式： 间隙连接或胞间连丝； 接触依赖性通讯； 分泌化学信号（普遍采用）。,间隙连接：两个相邻的细胞以连接子相联系，连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。 作用：允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象。,接触依赖性通讯：又称细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合，影响其他细胞。 如：精子和卵子之间的识别。,
2、分泌化学信号：指细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。根据化学信号分子可以作用的距离范围，可分为4类。,A.内分泌：由内分泌腺细胞产生的激素，分泌进入血液循环，作用相应的靶细胞； B.旁分泌：信号细胞分泌局部化学介质释放到细胞外液中，作用于邻近的靶细胞； C.自分泌：细胞对其自身分泌的信号分子产生应答反应； D.化学突触：神经信号（神经递质或神经肽）通过突触传递影响靶细胞； E.细胞间接触依赖性的通讯：细胞间接触依赖性的信号转导需要细胞膜蛋白与靶细胞受体蛋白之间彼此直接接触。,不同的细胞通讯方式,A：内分泌 B：旁分泌 C：化学突触通讯 D：自分泌 E：
3、细胞间接触依赖性通讯,信号分子与受 体,信号分子和受体的概念及其分子结构,受体的类型,受体的特性,受体的分布,受体的功能,信号分子 是细胞的信息载体，包括化学信号以及物理信号（光、热、电流）。但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 化学信号可分为激素、局部介质、神经递质和气体分子等4类。 NO是生物体内一种重要的信号分子和效应分子，是在体内发现的第一个气体性信号分子。,化学信号根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类： 亲脂性信号分子，主要代表是甾类激素和甲状腺素。亲水性信号分子，包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素。 化学信号的特点： 特异性，只能与特定的受体结合
4、； 高效性，几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统； 可被灭活，完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。,受体: 细胞表面受体 细胞内受体,受体(receptor),受体与配体的空间结构必须互补，空间互补结构是产生受体配体效应的必要条件之一。,受体是指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并引起细胞功能变化的生物大分子。受体多为糖蛋白，一般包括两个功能区域，与配体结合的区域及产生效应的区域。,受体(receptor),离子通道偶联受体(ion-channel linked receptor),G-蛋白偶联受体(G
5、-protein linked receptor),酶联受体(enzyme-linked receptor),膜受体类型,离子通道偶联受体,具有离子通道作用的细胞质膜受体称为离子通道受体， 这种受体见于可兴奋细胞间的突触信号传导，产生一种电效应,乙酰胆碱受体的三种构象,乙酰胆碱受体结构模型,离子通道偶联受体,G-蛋白偶联受体,三聚体GTP结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）简称G蛋白，位于质膜胞质侧.,一条多肽链 7个螺旋的跨膜区 胞外部分 胞内部分,酶联受体,共同点：通常为单次跨膜蛋白； 接受配体后发生二聚化而激活.,三种类型的细胞表
6、面受体,膜受体的特性,组织特异性,特异性,高亲和性,可饱和性,信号跨膜传递 细胞识别,膜受体的功能,膜受体的分布,同一个细胞上有不同的受体 不同的细胞上有相同和不同的受体,信号分子与受体相互作用的复杂性,一种信号只能同一种受体作用，但能作用于不同 的靶细胞引起不同效应。,一个细胞表面有几十甚至上千种不同的受体同时 与细胞外基质中的不同信号分子起作用，这些信 号分子共同作用的影响比任何单个信号所起的作 用都强得多。,不同信号产生相同的效应。,第二信使与分子开关 第二信使 第一信使是指细胞外的化学信号物质（水溶性信号分子），如激素、神经递质等，不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递
7、。 第二信使是指第一信使与膜受体结合后诱使胞内最先产生的信号物质，如环腺苷酸（cAMP）和肌醇磷酸等。亲水性的第一信使不能直接进入细胞发挥作用，而是通过诱导产生的第二信使发挥特定的调控作用。 起信号转换和放大的作用。 目前公认的第二信使有cAMP、 三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)等，Ca2+是磷脂酰肌醇信号通路的“第三信使”。,4种常见的细胞内第二信使及其主要效应,分子开关 （ molecular switch ）：指通过活化（开启） 和失活（关闭） 2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白。 三种类型： G蛋白超家族开关； 蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关； 钙调蛋白（calmod
8、ulin，CaM）开关。,G蛋白开关活化（开）与失活（关）的转换,GEF（guanine nucleotide-exchange factor）即鸟苷酸交换因子 GAP（GTPase-accelerating protein）即GTPase促进蛋白 RGS（regulator of G protein-signaling） 即G蛋白信号调节子 GDI（guanine nucleotide dissociation inhibitor）即鸟苷酸解离抑制蛋白,靶蛋白磷酸化和去磷酸化是细胞调节靶蛋白活性的一种普遍机制,蛋白激酶 （PK）/ 蛋白磷酸酶（PP）：将磷酸基团转移到其它蛋白质上（或相反）的
9、酶，通常对其它蛋白质的活性具有调节作用。,细胞应答,信号转导概述,几个概念,信号转导途径,胞内信号级联放大,是细胞通讯的基本概念, 强调信号的产生、分泌与传送,即信号分子从合成的细胞中释放出来,然后进行传递。,信号传导(cell signalling),指外界信号分子作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程即信号的识别、转移与转换。,信号转导（signal transduction）,激活受体：形成配体-受体复合物； 产生第二信使（或活化的信号蛋白）； 起始信号放大的级联反应； 细胞应答反应：通过酶、转录因子或细胞骨架等方式引起； 终止或降低细胞反应：如受体
10、脱敏或下调。,信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用,通过细胞表面受体介导的信号途径组成步骤：,信号级联放大(signaling cascade),从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。,信号级联放大(signaling cascade),细胞应答,细胞对外部信号的应答通常是综合性反应: 基因表达的变化、 酶活性的变化、 细胞骨架构型的变化、 通透性的变化、 DNA合成的变化等,信号转导途径,由G蛋白偶联受体介导的信号转导,之一,离子通道,腺苷环化酶：,磷脂酶C：,磷脂酶A2,磷酸二酯酶,鸟苷环化酶：,G蛋白,G蛋白偶联
11、受体,效应蛋白,效 应,磷脂酰信号通路,cAMP信号通路,CGMP信号通路,胞外信号分子,G蛋白偶联受体,G蛋白,效应蛋白,受体必须与G蛋白结合才能产生信号传导效应。 G蛋白偶联的受体多为一些激素类受体。,G-protein linked receptor,G蛋白偶联受体,属于一类经过7次跨膜形成的超家族蛋白。,受体中含有7段疏水性跨膜序列,G蛋白,由三个亚单位组成，和亚基属于脂锚定蛋白；,位于细胞膜受体与效应器之间的转导蛋白；,具有结合GDP或GTP的能 力，有GTP酶活性；,可激活效应蛋白，实现信 息转导功能。,G蛋白是一种分子量为10万左右的可溶性蛋白质，由、三个亚基组成。位于细胞膜的胞
12、质面，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白。 G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。当G蛋白亚基与GDP结合，处于关闭状态；当胞外配体与受体结合形成复合物时，导致胞内亚基与GTP结合而被活化，处于活化状态，从而传递信号。,而与GTP结合时则为有活性状态,G蛋白循环,亚基结合GDP时是无活性状态，,GTP的水解又使其返回无活性状态,G蛋白,细胞表面Gs信号转导过程模式图,效应物,离子通道,腺苷环化酶：,磷脂酶C：,磷脂酶A2,磷酸二酯酶,鸟苷环化酶：,G蛋白,G蛋白偶联受体,效应蛋白,效 应,磷脂酰信号通路,cAMP信号通路,CGMP信号通路,胞
13、外信号分子,cAMP信号通路,腺苷环化酶,AC,cAMP,G蛋白,G蛋白偶联受体,效应蛋白,蛋白激酶A, PKA,配体,Adenylate cyclase,腺苷酸环化酶：,G活化后可催化细胞内侧的腺苷酸环化酶，使其活化,催化ATP生成cAMP,cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）,由两个催化亚基和两个调节亚基组成。,蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能 单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同
14、细胞的行为，如：调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放； 调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；影响细胞的存活。,蛋白激酶A的细胞质功能糖原分解 在脊椎动物中糖原的分解受激素控制，如胰高血糖素和肾上腺素，激素使细胞产生第二信使cAMP ，通过PKA激活细胞质中的磷酸化酶，使糖原分解成1磷酸葡萄糖，这是糖元分解的第一步。,蛋白激酶A的细胞核功能调节基因表达 被cAMP激活的PKA，大多数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白
15、，也有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，被磷酸化的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，被磷酸化的核蛋白能够作用于DNA中的特定位点，该位点通常含有特别核苷酸序列（TGACGTCA，也称之为cAMP 效应元件即CRE）。CRE一般位于基因的调节区，对cAMP 的作用进行应答。,cAMP信号的终止 cAMP信号解除在两种方式。一是通过磷酸二脂酶将cAMP迅速降解；二是通过抑制型的信号作用于Ri，然后通过Gi起作用，降低细胞中的cAMP浓度。,降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,环腺苷酸磷酸二酯酶cAMP， phosphodiesterase,cAMP-PKA信号通路对基因转录的激活,激素 GPCR Gs蛋白（Gs） AC cAMP PKA C CREB CREB-CBP CRE 靶基因转录,cAMP信号通路对基因转录的激活,在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。,不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：,
