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1、第十三章 半固体制剂,软膏剂,眼膏剂,凝胶剂,栓剂,第一节 软膏剂,软膏剂(Ointments)药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂，其中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。,1、掌握软膏剂的概念、种类及特点； 2、熟悉软膏剂的常用基质、制备方法、药物加入方法； 3、了解软膏剂的附加剂、质量检查与包装。,特点：热敏性、触变性,热敏性-遇热熔化而流动。 触变性-施加外力黏度降低，静止时黏度升高。,局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗； 全身作用：药物经皮吸收。 经皮给药系统药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入全身的一类制剂。 TDDS Transdermal drug delive
2、ry systems TTS Transdermal therapeutic Systems,4,皮肤的基本生理结构与吸收途径,角质层 生长表皮 真皮 皮下脂肪组织 皮肤附属器,由无生命活性的多层扁平角质细胞组成，细胞间则主要为类脂质形成的双分子层结构。 主要屏障，脂溶性物质易透过。,含水量90%，脂溶性药物的渗透屏障。,存在着丰富的毛细血管网，主要吸收部位， 皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。,从皮肤表面到达真皮底部， 占皮肤总面积的1%， 大分子、离子药物的吸收途径，能缩短吸收的时滞。,按基质的性质和特殊用途可分类为： 油膏剂（ointment） 凡士林、油脂性基质 乳膏剂（cr
3、eams）乳剂型基质 凝胶剂（gel）卡波姆 糊剂（pasters）大量的固体粉末适宜的基质半固体外用制剂 眼膏剂等：由药物与适宜基质均匀混合制成的无菌溶液或混悬型膏状的眼用半固体制剂。,软膏剂的质量要求 应均匀、细腻，涂在皮肤上无粗糙感。 有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜等部位。 性质稳定，无酸败、变质等现象。 无刺激性、过敏性及其它不良反应。 用于创面的软膏剂还应无菌。,一、软膏剂的基质,软膏,=,药物,+,基质,软膏的赋型剂， 药物的载体， 药物释放、皮肤扩散。,理想软膏剂基质应该是： 性质稳定，与主药和其它基质混合不发生配伍变化，长期贮存不变质； 无刺激性、过敏性，稠度适宜，容易涂布
4、； 具有一定吸水性，能吸收伤口分泌物； 具有良好的释药性； 易于清洗，不污染皮肤和衣物等。,软膏基质,油脂性基质,乳剂型基质,水溶性基质,油脂性基质,润滑性好，无刺激性； 促进皮肤水合作用，对皮肤保护、软化作用强； 可与多种药物配伍，不易长菌； 油腻性大、疏水性强，药物难释放； 适用于遇水不稳定药物，不适用于有多量渗出液的皮损，脂溢性皮炎、痤疮等。,从石油蒸馏后得到的多种高级烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。,高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性。,高级脂肪酸甘油酯及其混合物； 花生油、棉籽油-稳定性较差； 氢化植物油-稳定性提高，稠度增大
5、。,凡士林（vaselin） 软石蜡（soft paraffin） 石蜡（paraffin）,液体烃与固体烃的半固体混合物， 分为黄、白两种， 性质稳定、无刺激性， 仅能吸收本身重量5%的水分（加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性）。,分固体和液体石蜡两种， 主要用于调节软膏的稠度。,羊毛脂（wool fat） 蜂蜡（beeswax） 鲸蜡（spermaceti）,胆固醇类的棕榈酸酯及游离胆固醇类； 淡黄色粘稠半固体，有较强的吸水性，可吸收本身重量2倍左右的水，而形成W/O型乳剂； 增加凡士林的吸水性与皮肤穿透性。,棕榈酸蜂蜡醇酯/鲸蜡醇酯； 较弱的W/O型乳化剂； 与其它基质配伍以提高基质的稠度或
6、增加稳定性。,二甲基硅油（dimethicone） 聚二甲硅氧烷 CH3Si(CH3)2OnSi(CH3)3,润滑性、涂展性好，无刺激性； 常用于乳剂型基质起润滑作用； 常与其它油脂性成分合用制成防护性软膏。,乳剂型基质,组成,水相、油相、乳化剂,类型,O/W型 （雪花膏） W/O型 （冷霜）,涂布容易，稠度适中； 对油、水均有亲和力，易与创面渗出液混合； 释放药物及皮肤穿透性能好，不适于有多量渗出液和糜烂面的皮肤； O/W型基质易洗除，需加入保湿剂与防腐剂； W/O型油腻性较小，润滑作用和稳定性比O/W型好。,硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、液体石蜡、植物油,乳剂的种类,1. 肥皂类
7、 一价皂HLB值15-18 ：O/W 型乳化剂 多价皂HLB值6 ：W/O型乳化剂,常用的乳化剂,硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸三乙醇胺,硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝,2. 高级脂肪醇硫酸酯类,十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠） 常与其它W/O型合用调整适当HLB值；常用的助乳化剂为十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯。 乳化作用适宜pH为67。,处方 硬脂酸 100g 蓖麻油 100g 三乙醇胺 8g 液体石蜡 100g 甘油 40g 蒸馏水 452g,处方 硬脂醇 220g 十二烷基硫酸钠 15g 白凡士林 250g 羟苯甲酯 0.25g 丙二醇 120g 羟苯丙酯 0.15g 蒸馏水加至1000g,3.
8、 高级脂肪酸及多元醇酯类,十六醇、十八醇（cetylalcohol, stearyl alcohol）：弱W/O型乳化剂辅助乳化、稳定；增加乳剂稠度；有软化剂的作用。,单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）：弱W/O型乳化剂用于O/W 型乳剂基质，辅助乳化； 作为稳定剂、增稠剂，起润滑作用，HLB 3.8。,脂肪酸山梨坦：司盘类Span 即脱水山梨醇脂肪酸酯 根据脂肪酸品种数量不同分为： 应用：HLB值1.8-8.6，因其亲油性较强，一般用作W/O型乳化剂。,20,聚山梨酯：吐温Tween 即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 脂肪酸品种和数量不同分为： 应用：HLB值11-16
9、，为水溶性O/W型乳化剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,处方硬脂酸甘油酯 35g 硬脂酸 120g 白凡士林 10g 羟苯乙酯 1g 液状石蜡 60g 羊毛酯 50g 三乙醇胺 4ml 蒸馏水加至1000g,22,处方硬脂酸 120g 聚山梨酯80 44g 甘油 100g 油酸山梨坦 16g 硬脂醇 60g 液状石蜡 90g 白凡士林 60g 山梨酸 2g 蒸馏水加至1000g,4. 聚氧乙烯醚类,平平加O (peregal O) 即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，HLB值15.9，属非离子O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，可用不同辅助乳化剂，增加基质稳定
10、性。 乳化剂OP 以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，HLB值为14.5，O/W型乳化剂，可溶于水。,水溶性基质,由天然或合成的水溶性高分子物质所组成； 能吸收组织渗出液，易洗除； 不适用于遇水不稳定的药物； 需加保湿剂、防腐剂； 有刺激性，对皮肤的润滑、软化作用较差。,甘油明胶（glycerogelatinum） 纤维素衍生物 MC、 CMC-Na等,甘油 （1030）、 明胶（13）加水至100，加热制成的。,高分子聚合物， 常用平均分子量300-6000，常以不同分子量配合使用， 对皮肤保护、润滑作用较差。,聚乙二醇类（PEG） 卡波姆（carbomer）,纤维素的合成
11、衍生物， 水溶液浓度较高时为凝胶， 呈中性，性质稳定，不易腐败，一般不需加防腐剂。,白色疏松粉末，引湿性强， 水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶， 无毒，无刺激性，对眼粘膜有严重刺激。,二、软膏剂的处方设计,1、药物性质-基质的亲和力不宜过强、黏度 2、基质性质 脂溶性药物从基质中释药速度： O/WW/O类脂类烃类 基质类型的选择-皮肤病理生理、疾病 基质组成-附加剂、乳化剂,皮肤保护、润滑作用-油脂性基质 皮脂溢出性皮炎、痤疮-水溶基质、O/W 分泌物多的-水溶性基质 皮肤炎症、真菌感染-活性表皮，乳剂型,目标-药物顺利从基质中释放 局部作用-避免通过皮肤吸收进入体内 全身作用-到达
12、真皮被毛细管吸收进入体循环,脂溶性 lgP1；分子量 500 易透过角质层 lgP3，好的皮肤贮留性,基质的组成,防腐剂：羟苯酯类 三氯叔丁醇 山梨酸 抗氧剂：VE、丁羟基茴香醚（BHA） 保湿剂：甘油、丙二醇 油脂性基质-吸水性差 水值-25时100g基质能容纳的水量。 全身作用-吸收促进剂,VE、BHA、BHT VC、亚硫酸盐 金属离子螯合剂枸橼酸、酒石酸、EDTA,Penetration enhancers-系指能够扩散进入皮肤，降低药物通过皮肤阻力的材料。 乙醇、氮酮、薄荷油、表面活性剂、二甲基亚砜,破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动性。 与角质层细胞内蛋白质发生作
13、用。 作用于角质层细胞间脂质，扩大细胞间隙。,可发生配伍变化,阴离子型乳化剂阳离子型表面活性剂 聚山梨脂类乳化剂酚类、羧酸类化合物 聚氧乙烯醚类乳化剂酚类化合物 聚乙二醇山梨酯、季铵盐及酚类,二、软膏剂的处方设计,3、载药微粒脂质体、醇质体、脂质纳米粒 4、皮肤性质 水合作用：水化的角质层细胞膨胀，结构疏松，渗透性变大。对亲水性药物作用显著。 水合作用：烃类类脂类W/O型O/W型 不同性别、年龄、部位；湿疹、溃疡 真菌感染吸收促进剂,干扰角质层质膜流动性促进药物进入皮肤 与角质层质膜融合，形成通道 与皮肤脂质形成封闭脂质层，水化作用,渗透性大小： 阴囊耳后腋窝头皮手臂腿部胸部,稳定性评价（乳剂
14、型基质）： 耐热、耐寒试验：55放置6 h；-15 放置24 h 离心试验：3000 r/min 离心30 min 不得分层 基质性能评价： 热敏性：遇热熔化而流动，体温以下为半固体， （测定熔点与熔程） 黏度和流变性：涂展性、附着性 酸碱度、刺激性和过敏性 表皮渗透及皮肤滞留,5、软膏基质的评价,透皮扩散池- 供应室(donor cell) 接收室(receptor cell) 给药系统、皮肤、搅拌装置,改良Franz扩散池,体外经皮渗透试验,三、软膏剂的制备,研磨法 熔合法 乳化法,适用于由半固体和液体组分组成的软膏基质； 小量制备且不需加热即能调制均匀者，或药物不宜受热者； 常温下将药物
15、与基质等量递加研磨均匀。,适用于熔点不同的或含有固态的油脂性基质、水溶性基质及含固体药物量较多的软膏。 基质加热（先高熔点后低熔点）熔化加入研细药粉混匀搅拌至冷凝。,药物,药物,药物,药物加入的一般方法 药物不溶于基质时 药物可溶于基质时 半固体黏稠性药物 共熔性成分共存时 中药浸出物为液体时 受热易破坏或挥发性药物,四、软膏剂的质量检查,物理外观 含量测定 物理性质（熔点、粘稠度、流变性） 稳定性（粒度、装量、无菌、微生物限度） 刺激性 药物释放度与吸收,第二节 眼膏剂,眼膏剂（Eye ointments）药物与适宜基质均匀混合成的无菌溶液型或混悬型膏状的眼用灭菌半固体制剂。,质量要求 均匀
16、、细腻、无刺激性，稠度适当； 药物粒径：不得75m； 成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌； 用于创伤、手术时无菌； 每个包装的装量不超过5g，启用后4周内使用。,黄凡士林 8份 液体石蜡 1份 羊毛脂 1份,1、熟悉眼膏剂的概念、常用基质。 2、了解眼膏剂的种类、质量要求、制备及质量检查。,基质加热熔化 过滤150干热灭菌12h； 用具、容器清洗干净，灭菌备用； 将药粉与少量基质或液状石蜡研成糊状，再与基质混合制成混悬型眼膏剂； 必须在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。,眼膏剂的制备,第三节 凝胶剂,凝胶剂（gels）药物与适宜的辅料制成的溶液、混悬或乳状型的稠厚液体或半固体制剂。 分类： 双相凝胶-小分子药物胶体小粒分布于网状结构的液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。也称混悬
